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2019年11月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予百济神州BRUKINS（泽布替尼）加速批准用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤患者，泽布替尼也成为第一款在美国申请获批上市的中国自主研发的抗癌新药。事件再次引发市场对新药研发的广泛关注。 2019年11月28日，在华泰证券投资者教育基地的支持下，相关投资者参观了由深圳证券交易所、中国证券监督管理委员会江苏监管局和江苏上市公司协会主办的走进上市公司（药石科技）的活动。 深度小话题专栏从这一期开始推出新药研发系列，带您逐步深入了解医药研发和生产外包服务这个专业程度极高的新型细分行业。
图片来源：华泰证券投资者教育基地（首批国家级投教基地） 一、行业概况 由于药品的研发过程极其漫长和复杂且失败风险极高，因此产业链逐步演化出CRO，即定制研发机构（Contract Research Organization）、CMO，即定制生产机构（Contract Manufacturing Organization）等专业分工外包服务。定制研发机构主要为制药企业和生物技术公司提供临床前药物发现、临床前研究和临床试验等服务。定制生产机构主要为制药企业和生物技术公司提供临床新药工艺开发和制备、已上市新药工艺优化和规模化生产等服务。
图片来源：互联网公开信息，华泰证券网络金融部 上图展示了新药研发大致的步骤和流程，图中使用不同的颜色区分了新药研发不同的阶段。本期带您重点关注药物发现阶段的专业分工外包服务。 新药研发的第一步是寻找靶标或靶点（Target）。靶标是指人体体内具有药效功能并能被药物分子作用的生物大分子，药物分子正是通过与这些生物大分子作用才能产生药效。事先确定与特定疾病相关的靶标是现代新药研发的基础。这一部分的工作大多在科研机构和制药企业的实验室中完成。 一旦找到靶标，研究人员便会开始寻找能够作用于这些靶标的苗头化合物，即对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物，起始数量成千甚至上万。一般情况下，绝大多数的苗头化合物都会遇到非特异性作用、药代动力学性质不佳、理化性质较差、毒副作用较大、作用机制不明和获得专利的可能性较低等一系列问题，需要经过化学结构的优化，筛选出符合先导化合物标准的化合物。先导化合物，即对特定靶标或作用环节具有一定强度活性的化合物，一般具有新颖的化学结构，其药代动力学性质、理化性质和安全性等满足一定要求。先导化合物一般不能直接制成药物，需要对其化学结构继续进行优化筛选，得到具有成药前景的临床候选化合物。 从发现新的药物分子到新药上市平均需要花费十年以上的时间，测试上万个化合物，最终只有万分之一至万分之二的成功率，前期投入巨大。以百济神州的BRUKINS（泽布替尼）为例，在早期的化合物筛选中，团队最终合成出了15000多个化合物，合成一个化合物短的需要五六步，长的需要十几步，是与时间赛跑。
图片来源：Novartis AG（诺华） 虽然国际上新药的专利保护期普遍为二十年，但是专利保护期并不是从新药上市开始计算的，而是从新药的专利申请开始计算的，新药的专利申请一般在药物发现阶段和临床前开发阶段就已经开始了。在美国，由于食品药品监督管理局（FDA）对于新药临床的严格要求，新药从临床申请到上市通常需要六到八年甚至更长，这段时间的消耗几乎是刚性的，因此药物发现阶段和临床前开发阶段的效率就成为各大制药企业发力的重要环节，毕竟一款新药每多一年的专利保护期都可以增加少则数亿美元多则二三十亿美元的销售收入。 由于巨大的经济利益，加上药物发现阶段化合物的质量直接影响新药研发的速度和成功率，因此药物分子砌块产品和相关技术服务这个专业分工外包服务应运而生。 药物分子砌块，用于设计和构建药物活性物质研发的小分子化合物，一般来说，分子量小于300，具有结构新颖、品种多样等特点。
图片来源：药石科技官网 在药物研发初期，相关公司为药物研发企业提供结构新颖、功能高效的药物分子砌块产品，帮助客户加快其药物研发进度，提高其药物研发成功率。由于药物分子砌块产品在药物研发初期就成功的应用在这些新药研发项目中，随着药物研发阶段不断向前推进，药物分子砌块产品可以实现持续销售，需求也会不断增加。当这些新药进入临床开发阶段，特别是当相关公司一旦进入客户的合格供应商名单，相关药物分子砌块产品或者其下游产品的需求便会大幅增加。在客户新药最终上市后，相关药物分子砌块产品或者其下游产品将会为相关公司带来源源不断的现金流。 用于筛选和评估的化合物是由多个药物分子砌块通过化学合成的方法制成的。出于加快研发进度、专业分工和节约成本等多方面因素的考虑，药物研发企业一般乐意通过外购和外包研发的方式从市场上获得所需的药物分子砌块。相关公司便从新药研发的初期开始为药物研发和商业化生产提供所需的从毫克到百千克级的药物分子砌块产品。 二、竞争结构 药物分子砌块行业的竞争结构非常特殊。目前，全球常用的药物分子砌块的数量达到六七十万种，非常庞大，根本不可能有公司可以做到全部覆盖，以国内药物分子砌块龙头药石科技为例，目前，公司特别设计的药物分子砌块超过55000种，其中，10000种库存化合物，规格从克级到吨级，始终保持高品质的可持续供应，20000多种两周以内可以快速交付，公司的药物分子砌块虽然不少，但是相比总量仍然是沧海一粟。目前，全球有数千家公司参与药物分子砌块的设计、研发和生产，包括一些大家耳熟能详的制药巨头，2016年，全球市场规模达到2300亿美元，然而，由于药物分子砌块的数量和种类过于庞大且仍在持续增加，加上各家企业的关注焦点和研发方向各不相同，因此，虽然总体而言药物分子砌块行业是完全竞争的市场，但是对于具体某类药物分子砌块而言，完全有可能是垄断竞争的市场，一些热门种类的化合物的全球年销售收入可以达到数亿美金，这就考验各家企业对于药物分子砌块乃至药物研发前沿和趋势的深刻理解和洞察。
数据来源：EvaluatePharma, Journal of Health Economics 对于投资者而言，逐一分析药物分子砌块的竞争结构完全是不可能完成的任务，因此，重点跟踪研究行业内公司的整体研发能力和人才储备才是首选策略。 药物分子砌块的最终客户主要是诺华（瑞士Novartis）、辉瑞（美国Pfizer）、罗氏（瑞士F. Hoffmann-La Roche）、阿斯利康（英国、瑞典AstraZeneca）、礼来（美国Eli Lilly and Company）、默克（德国Merck KGaA）、艾伯维（美国AbbVie）、百时美施贵宝（美国Bristol-Myers Squibb）等全球知名的跨国制药巨头，Agios等生物技术公司以及药明康德、康龙化成、睿智化学、博济医药、泰格医药等国内外专业从事医药研发和生产外包服务的企业。 三、机遇挑战 近十年来，随着创新能力的提高，中国在小分子药物（俗称化学药物）技术领域取得了一系列重要进展，药物分子砌块的生产技术也取得了长足进步，能够合成的药物分子砌块种类越来越齐全，合成技术与欧美的差距越来越小。目前，国产药物分子砌块已能满足新药研发的整个过程，基本形成了相互联系、相互配套、优化集成的布局，部分平台标准规范已能与国际接轨，药物分子砌块的自主创新和研究开发能力显著增强。 药物分子砌块的设计、研发和生产是一个全球竞争的行业，相关公司直接面对与北美、欧洲、日本等发达国家和印度等发展中国家的药物分子砌块企业的竞争，随着中国药物研发环境的不断改善，相关行业进入了快速发展阶段。从全球药物研发产业分工和转移的角度来看，未来，中国本土企业的主要竞争对手还是印度。作为一个新兴崛起的技术和人才密集型行业，中国医药研发和生产外包服务行业的发展潜力值得持续的关注和跟踪。 本文由华泰证券投资者教育基地联合出品。 内容来源：本文内容由小编根据互联网公开信息整理而成。 本文仅供投资者学习交流，文中所列的公司和股票仅为信息真实展示或示例，不构成个股推荐。投资者均应自主做出投资决策并独立承担投资风险。文中所摘选的财务报告内容均从公开渠道获取，不代表华泰证券对其真实性和完整性进行了审核调查。市场有风险，投资需谨慎。 |
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