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要点：洋地黄类药物可改善心衰患者的症状，降低慢性 HFrEF 患者的住院风险，可用于控制房颤患者的心室率，急性心衰合并快速房颤时可首选静脉洋地黄类药物控制心室率。临床使用推荐见图 1。
心衰：心力衰竭，房颤：心房颤动，ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂，ARB：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，ARNI：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，LVEF：左心室射血分数，NYHA：纽约心脏协会 图 1 洋地黄类药物临床使用推荐流程图 一、心衰 研究显示使用地高辛可改善心衰患者的症状和运动耐量[5]。荟萃分析结果显示心衰患者长期使用地高辛对病死率的影响是中性的，但可降低其住院风险[6]。DIG 研究[7]纳入左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤ 45%、窦性心率的慢性心衰患者 6 800 例，在利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）治疗基础上，试验组服用地高辛（平均剂量 0.25 mg/d），随访 37 个月。结果显示地高辛对全因死亡的影响为中性，地高辛组患者的全因和因心衰恶化住院均减少。还有研究显示地高辛在高危心衰患者中获益更大，可改善高危心衰患者 [LVEF<25%、心胸比>0.55、纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅲ～Ⅳ级] 的预后，减少因心衰住院和死亡，减少全因死亡和住院[8]。进一步分析发现，地高辛血药浓度在 0.5～0.9 μg/L 时，心衰患者的病死率、全因住院、因心衰住院均减少[9]。研究发现使用地高辛但心衰住院未减少的患者与病死率增加患者的基线特征相似，均为女性、高血压患者较多，LVEF 和收缩压较高[10]。OPTIMIZE-HF 注册研究结果显示[11]，在接受当前心衰指南推荐的治疗 [ACEI/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂] 的老年 HFrEF 患者中，出院前加用地高辛可减少因心衰住院和全因住院的风险，但对全因死亡率无影响。PROVED 研究[12]与 RADIANCE 研究[13]发现因心衰应用地高辛的患者停用该药后患者的运动耐量会下降，心衰恶化风险增加。基于以上证据，各国心衰指南对洋地黄类药物都进行了推荐（附件 1）。 1. 适应证： （1）慢性 HFrEF 患者（LVEF ≤ 45%）：应用了利尿剂、ACEI/ARB/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，仍持续有症状者可使用地高辛（Ⅱa，B）；（2）急性心衰合并房颤（心室率>110 次/min）的患者可首选静脉洋地黄类药物控制心室率（Ⅱa，C）；（3）NYHA 心功能Ⅰ～Ⅲ级的心衰合并房颤患者，若应用β受体阻滞剂效果不佳或不能耐受或存在禁忌时，可考虑应用地高辛控制心室率（Ⅱa，B）；（4）NYHA 心功能Ⅳ级的心衰患者合并房颤时，可考虑静脉应用洋地黄类药物控制心室率（Ⅱa，B）；（5）心衰症状严重的 HFrEF 患者可考虑使用地高辛降低心衰住院风险（Ⅱa，B）。 2. 禁忌证： （1）病态窦房结综合征（安装起搏器者除外）；（2）二度及以上房室传导阻滞（安装起搏器者除外）；（3）心率<50 次/min；（4）预激综合征；（5）肥厚型梗阻性心肌病；（6）室性心动过速或心室颤动（室颤）；（7）心肌梗死急性期（<24 h），尤其是有进行性心肌缺血者；（8）窦性心率的缩窄性心包炎或二尖瓣狭窄；（9）高钙血症、高钾血症；（10）甲状腺功能亢进。 存在以下情况者应慎用：心肌炎、低氧血症、低钾血症、低镁血症、心肌淀粉样变、肾功能衰竭。 3. 注意事项： 《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》[14]推荐的对所有新诊断的 HFrEF 患者的治疗流程如下：首先应尽早使用 ACEI/ARB 和β受体阻滞剂（除非有禁忌证或不能耐受），并逐步递加剂量，分别达到目标剂量或最大耐受剂量。对于有体循环或肺循环淤血症状和体征的心衰患者，应使用利尿剂以减轻液体潴留。患者接受上述治疗后应进行临床评估，根据具体情况选择以下治疗：醛固酮受体拮抗剂、用 ARNI 替代 ACEI/ARB、依伐布雷定、心脏再同步化治疗或植入式心脏复律除颤器。以上治疗方法可联合使用，若患者仍持续有症状，可考虑加用地高辛。 对于 LVEF<35%，有严重心衰症状、低血压无法耐受 ACEI/ARB 和β受体阻滞剂治疗的患者也可将地高辛添加到初始方案中。已使用地高辛者不宜轻易停用。对于已服用地高辛但尚未使用 ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂的患者，待这些药物逐渐加量后，重新评估患者症状、超声心动图、心电图等，如果确定足以控制症状，可考虑停用地高辛。不推荐地高辛用于射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者，除非房颤伴快速心室率，β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂有禁忌或不能耐受的患者。无症状的患者（NYHA 心功能Ⅰ级）不宜使用地高辛。 二、房颤 1. 洋地黄类药物对房颤患者病死率的影响： 洋地黄类药物是控制房颤患者心室率的常用药物，各国房颤相关指南或共识对其使用都进行了推荐（附件 1）。但目前评价地高辛对房颤患者病死率影响的随机对照研究（RCT）尚不充分。近年来有多项观察性研究、回顾性研究和 RCT（评价其他药物）事后分析，探讨了地高辛对房颤患者临床结局的影响。TREAT-AF 研究是评估房颤患者使用地高辛的观察性研究，发现地高辛与房颤患者死亡独立相关[15]。AFFIRM 研究（评价节律控制和心室率控制对房颤患者预后的影响）事后分析结果显示，关于地高辛是否增加患者病死率，不同统计学方法得出的结论不一致[16,17]。对 ARISTOTLE 研究（有关房颤患者应用阿哌沙班）进行了地高辛亚组事后分析，发现房颤患者死亡风险与地高辛血药浓度独立相关，浓度 ≥ 1.2 μg/L 的患者死亡风险最高，无论是否伴有心衰，启动地高辛治疗与房颤患者的病死率均独立相关[18]。另一方面，RACEⅡ研究的事后分析显示地高辛并不增加房颤患者病死率和心血管疾病相关住院率[19]。但上述观察性研究和事后分析均存在选择偏倚和诸多混杂因素，洋地黄类药物是否增加房颤患者病死率尚无定论，可谨慎用于房颤患者心室率控制，低剂量地高辛（每日剂量 ≤ 0.25 mg，对应地高辛血药浓度 0.5～0.9 μg/L）较为合适。 2. 适应证： （1）地高辛可用于房颤患者的心室率控制（Ⅰ，B）；（2）房颤伴快速心室率合并心衰者（LVEF<40%）可选用静脉洋地黄类药物（Ⅰ，B）。 3. 注意事项： 心室率控制是目前房颤管理的主要策略，也是房颤治疗的基本目标之一，通常可明显改善房颤相关症状。临床医生应根据患者基础疾病、全身情况和患者意愿选择治疗策略。房颤心室率控制包括急性期和长期心室率控制，常用药物包括β受体阻滞剂、洋地黄类药物、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（地尔硫䓬、维拉帕米）。临床实践中通常需要联合用药以达到较好的心室率控制目标。对血流动力学稳定的患者，通常口服给药控制心室率。需要尽快控制心室率时，可静脉给药或电复律。心室率控制的药物选择和目标需根据患者的症状、心脏基础疾病、是否伴有心衰、LVEF、血流动力学状态等因素综合判断。地高辛不宜作为房颤患者长期心室率控制的首选药物，β受体阻滞剂可作为所有房颤患者的一线治疗药物[20]。对于慢性房颤患者，应尽量避免在不合并 HFrEF 时使用地高辛控制心率，除非患者对β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂不耐受、有禁忌证或反应欠佳。对于合并 HFrEF 患者，当β受体阻滞剂不能耐受、有禁忌证或反应欠佳时，可启动地高辛治疗，临床上β受体阻滞剂和地高辛常联合使用，β受体阻滞剂能较好的控制活动后心率增快，地高辛对静息心率控制较好，且不降低血压。房颤患者进行超声心动图评估 LVEF 时应连续测量几个心动周期（如 5～10 个），取平均值。 对于急性房颤患者心室率的控制，与洋地黄类药物比较，β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂起效快，对交感神经兴奋引起的快速心室率（如房颤合并感染、急性消化道出血、贫血、甲亢以及围术期）更有效[21,22]。当单独应用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂心室率控制不理想时，可考虑加用洋地黄类药物，但应注意避免同时联合使用上述 3 类药物，因其可导致严重的心动过缓、低血压。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，应避免用于左心室收缩功能下降及失代偿性心衰患者。静脉洋地黄类药物可作为急性心衰伴快速心室率房颤患者的首选[14]。 房颤患者心室率控制最佳目标值尚不明确，专家推荐意见是将心室率控制在<110 次/min。RACEⅡ研究评估了宽松心室率控制（静息心率<110 次/min）和严格心室率控制（静息心率<80 次/min 和中等活动心率<110 次/min）对永久性房颤患者预后的影响，发现严格心室率控制并没有进一步减少主要复合终点事件（心血管病死亡、心衰住院、卒中、栓塞、出血、恶性心律失常事件），亚组分析显示对于房颤合并心衰的患者，严格心室率控制也没有进一步减少心血管疾病的发病率和病死率、房颤相关症状和改善生活质量[23,24]。 洋地黄类药物的使用方法 要点：应小剂量使用地高辛，推荐血药浓度维持在 0.5～0.9 μg/L。洋地黄类药物中毒表现包括消化道症状、视觉异常、神经系统异常和各种心律失常，需密切监测，出现不良反应及时处理。 一、用法及用量 地高辛：口服常用剂量为 0.125～0.25 mg/d，7 d 可达稳态血药浓度。对于 ≥ 80 岁、体重指数<18.5 kg/m2和肾功能异常者可采取 0.062 5 mg/d 或 0.125 mg 隔日用药。 去乙酰毛花苷注射液：静脉应用的方法为首剂 0.2～0.4 mg 稀释后缓慢静脉注射，2～4 h 后可再用 0.2 mg，24 h 总量不超过 1.2 mg。病情稳定后，可改为口服地高辛维持。 洋地黄毒苷片：每日 0.05～0.1 mg。 毒毛花苷 K 注射液：首剂 0.125～0.25 mg，加入等渗葡萄糖液 20～40 ml 内缓慢注入（时间不少于 5 min），2 h 后视需要重复给药 1 次（0.125～0.25 mg），总量每日 0.25～0.5 mg。 用药期间需监测：（1）心率和心律：记录静息和运动后心率，定期复查心电图，必要时进行心电监测或做 24 h 动态心电图。（2）症状和体征：包括心衰和房颤的症状及体征，注意有无洋地黄中毒相关症状。（3）肾功能和电解质：监测血钾、钙、镁水平。（4）地高辛血药浓度：用药期间需监测血药浓度，在开始使用地高辛 1～2 周后监测，每 1～3 个月复查。应在服用地高辛至少 6～8 h 后抽血，建议血药浓度维持在 0.5～0.9 μg/L。在出现病情变化或联合用药改变时应及时复查血药浓度。 二、洋地黄类药物不良反应及中毒处理 1. 临床表现： （1）消化道症状：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛，常为中毒先兆，易被忽视，需与右心衰竭加重鉴别。（2）视觉异常：视物模糊、黄视、绿视等，视觉异常为中毒先兆，发现后需及时停药。（3）心脏表现：是洋地黄类药物中毒最危险的毒性反应，各种心律失常均可出现，特征性表现为快速心律失常合并窦房或房室传导阻滞，如房性或交界区性心动过速伴房室传导阻滞、房颤患者伴三度房室传导阻滞，最常见的是多源性室性早搏（呈二、三联律）、窦性心动过缓和房室传导阻滞，严重时发生室性心动过速和心室颤动。心衰一度好转后突然或缓慢加重应警惕洋地黄类药物中毒。注意，应用洋地黄类药物后心电图出现鱼钩样 ST-T 改变，称为洋地黄作用，并非洋地黄类药物中毒表现。（4）神经系统症状：头痛、头晕、失眠、昏睡、谵妄等。 地高辛治疗窗窄，个体差异大。影响地高辛血药浓度的因素很多，除药物剂量外，影响其吸收、分布和清除的因素发生改变均会影响血药浓度，如年龄或脂肪存储增加引起的分布容积改变、低白蛋白血症引起的蛋白结合减少、肾功能下降等。地高辛是肠和肾 P 糖蛋白的一种底物，改变 P 糖蛋白活性的药物可使地高辛血药浓度升高，如维拉帕米、地尔硫和胺碘酮。心肌缺血可抑制 Na -K -ATP 酶活性，增加心肌组织对地高辛的敏感性，使地高辛血药浓度升高。存在心肌缺血的患者初始剂量应减少（较常规剂量减少 25%～50%）。低氧血症、酸碱失衡和电解质紊乱均可诱发地高辛中毒，心功能越差越易发生中毒。不良反应常出现于地高辛血药浓度>2.0 μg/L 时，但低钾、低镁、心肌缺血、甲状腺功能减退时即使血药浓度较低也可发生中毒。因此地高辛不良反应及中毒的诊断应根据临床表现、用药情况及血药浓度综合判断[25]。 2. 处理： 临床怀疑洋地黄类药物中毒时应立即停用洋地黄类药物，同时停用可引起低钾血症的药物。应纠正低钾血症和低镁血症，应予口服或静脉补钾，将血钾补充至 4.5～5.0 mmol/L。但存在高钾血症、窦房阻滞、窦性停搏及高度房室传导阻滞者禁止补钾。应治疗心律失常，洋地黄类药物中毒出现快速心律失常时，电击能诱发室颤，因此禁止采用电复律。苯妥英钠可与洋地黄类药物争夺 Na -K -ATP 酶，具有解毒效应，可采取 100～200 mg 加注射用水 20 ml 缓慢静注，如情况不紧急，可口服（0.1 mg、3～4 次/d）。出现室性心律失常可选用利多卡因。出现缓慢性心律失常，无症状者可密切观察，有症状者可给予阿托品、异丙肾上腺素，伴血流动力学障碍时可植入临时起搏器。对于严重洋地黄类药物中毒的患者，如威胁生命的心律失常、心脏骤停、高钾血症、器官功能异常和地高辛血药浓度极高时，建议使用地高辛特异性抗体[26,27]。发生心脏骤停时，在应用地高辛特异性抗体后心肺复苏至少持续 30 min 以上，洋地黄类药物中毒纠正后，应仔细分析中毒原因，慎重选择剂量和血药浓度监测方案，避免再次中毒。 3. 预防： 应视个体情况采用小剂量，如地高辛 0.125 mg 1 次/d 或隔天 1 次。开始用药后注意观察中毒先兆，特别是消化道症状和视觉异常，对体重指数低、肾功能不全的患者应警惕。密切监测地高辛血药浓度，口服地高辛后分布到组织需要数小时，应在服用药物至少 6 h 后检测血药浓度，若采样时间在末次服药 6 h 内，检测值反映地高辛的分布相。应避免可能促发洋地黄类药物中毒的各种因素，如电解质紊乱（低钾血症、低镁血症、高钙血症、高钾血症）、心肌缺血、低氧血症、酸碱失衡、甲状腺功能异常等。应详细了解患者用药情况，熟知药物相互作用。地高辛与多种药物有相互作用，不仅可能影响疗效，还可能增加中毒风险，合用时要及时调整剂量、监测血药浓度[28]（表 2）。
三、特殊人群 要点：特殊人群使用洋地黄类药物既要遵循指南，又要个体化用药，同时需密切监测。 1. 老年患者： 截至 2015 年底，我国 ≥ 60 岁的老年人口已达 2.22 亿，其中 ≥ 80 岁者占 13.9%。房颤、心衰的发病率和患病率均随年龄增加，≥ 80 岁的人群房颤患病率近 7.5%[29]，心衰患病率可达 12%[30]。老年心衰患者心衰恶化和再住院的风险高。DIG 亚组分析显示老年（平均年龄 72 岁）慢性 HFrEF 患者应用地高辛后可减少 30 d 全因入院[4]。目前使用洋地黄类药物的人群中老年患者的比例高。老年人器官功能和药物代谢能力减退，且常合并多种疾病和多重用药的情况，易发生电解质紊乱、低氧血症，洋地黄类药物中毒的风险增加。老年心衰患者以 HFpEF 为多见（40%～80%），常合并冠心病，但临床上易误诊和漏诊[31,32]。尸检病理研究显示高龄老年 HFpEF 患者中心肌淀粉样变检出率高[33]，临床上应注意识别。老年患者常合并衰弱、抑郁、多重用药等，需要进行综合评估、多学科联合管理，加强患者教育，进行随访。老年患者用药前应全面评估，去除可纠正的危险因素，小剂量（0.125 mg 每日 1 次或隔日 1 次）使用，用药过程中需密切监测[34]。 2. 妊娠期和哺乳期用药： 地高辛的美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠分级为 C 级，但目前未观察到母体及胎儿有不良反应。地高辛可通过胎盘，孕晚期地高辛的蛋白结合率下降，肾脏清除增加，导致药物排泄增加（与产后 6～10 周相比，约增加 61%），另外妊娠期间 P 糖蛋白活性也会增加，应根据血药浓度调整地高辛剂量。地高辛可通过乳汁分泌，哺乳期妇女应用须权衡利弊，且在静脉应用洋地黄类药物 2 h 内避免哺乳[35]。 3. 肝肾功能不全患者用药： 肾功能不全患者发生洋地黄中毒的风险增加。口服地高辛大部分以原形经肾脏排出，地高辛血药浓度随着肾小球滤过率的降低而升高，此外肾功能不全患者易合并电解质紊乱。血液透析不能清除体内的地高辛，且在透析后 4～8 h，地高辛血药浓度可出现' 反跳' 现象，平均升高 20%～30%。一方面是透析后体液丢失、血容量减少所致，另一方面是透析停止后结合于心肌、骨骼肌和其他脏器的地高辛释放入血所致[36]。肾功能不全患者如须应用洋地黄类药物，宜酌情减量或选用主要经肝代谢的洋地黄毒苷，并密切监测血药浓度。 肝功能异常患者，如需应用洋地黄类药物，应避免使用洋地黄毒苷，因其脂溶性高，大多经肝代谢，可选用地高辛，同时也应注意监测肝功能和血药浓度。 附件 1 近年相关指南和建议对洋地黄类药物的推荐
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