近日,欧洲VIB-KU鲁汶癌症生物学中心的一项研究发现,肿瘤周围的正常细胞,通过过度激活“癌基因”,可诱导肿瘤细胞程序性死亡,实验组与对照组相比,肿瘤负荷减少了70%以上,这一全新抗癌机制的发现,或可开辟癌症治疗的新思路。原文《Peritumoral activation of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ suppresses liver cancer in mice》,发表于世界顶级学术期刊《Science》。 半分钟读全文
关键词:Hippo通路、YAP/TAZ 首先,我们来了解一下该项研究中的三个关键词:Hippo通路、YAP/TAZ。 Hippo信号通路具有调控器官大小、肿瘤发生、干细胞自我更新、组织再生等重要功能。大量数据表明,Hippo信号通路异常与肝脏、乳腺、肺、结肠等多种瘤的发生相关。Hippo信号通路通过指挥下游的小弟——转录共激活因子YAP和TAZ,来协调细胞增殖和凋亡。研究还发现Hippo信号通路也参与调控肿瘤免疫。 Hippo通路的病理生理功能及其重要性 图片来自参考文献4 YAP、TAZ在瘤周正常细胞中被激活 团队最初旨在研究Hippo通路下游的YAP/TAZ在肿瘤附近健康组织中的的作用。为此,他们构建了一种名为“N-Akt”的小鼠肝癌肿瘤模型,N-Akt肿瘤细胞中存在高水平的YAP和TAZ,在N-Akt肿瘤细胞周围的肝细胞中同样检测到大量YAP;相反,在正常肝脏的肝细胞中几乎检测不到YAP。团队随后也在人类的组织中证实了类似现象。一句话:YAP和TAZ确实在肿瘤周围的正常细胞中被激活了。 YAP在不同的条件下的表达情况 图片来自参考文献1 肿瘤周围的正常细胞存在具有促进癌症发生的YAP?!纳尼?!肿瘤细胞这是要侵袭周边正常细胞吗?? 热图显示相对于正常肝脏的肝细胞,肿瘤周围的正常肝细胞中整体YAP特征基因的上调。 图片来自参考文献1 促癌的YAP和TAZ发挥抗癌作用 为了证实YAP和TAZ在肿瘤周围的正常细胞中的作用,团队通过技术手段删除了肿瘤周围正常细胞中的YAP和TAZ,结果让人大跌眼镜——肿瘤周围正常肝细胞中YAP和TAZ的缺失,竟然导致小鼠肿瘤体积的增加!换言之,说好的促癌YAP和TAZ发挥了抗癌作用!! 激活YAP和TAZ,肿瘤负荷明显降低 那激活肿瘤周围正常细胞中的YAP和TAZ,是不是真的可以发挥抗癌作用呢? 研究人员随即证实了此猜想。大约2周之后,与没有激活YAP和TAZ的对照组相比,激活了YAP和TAZ的实验组的小鼠肿瘤负荷明显降低,对照组小鼠的肿瘤占肝脏体积的40%,YAP和TAZ被激活的小鼠的肿瘤占肝脏的体积<5%。这表示肿瘤负荷减少了70%以上!进一步的实验证实健康肝组织的抗肿瘤效果,确实是通过激活YAP和TAZ介导的。 瘤周肝细胞中YAP/TAZ的过度激活可导致肿瘤的消除。 图片来自参考文献1 “细胞竞争”作用 发生这种现象的原因是什么?为何“癌基因”换个组织环境摇身一变成了“抑癌基因”? 研究人员认为YAP和TAZ的肿瘤抑制作用是可以用“细胞竞争”(cell competition)来解释。因为,当肿瘤细胞被具有较高水平的YAP/TAZ活性的正常肝细胞包围时会发生程序性死亡,而若肿瘤细胞内的YAP/TAZ活性高于周围正常肝细胞,肿瘤会进一步生长,也就是“此消彼长”。这种“细胞竞争”的现象之前在果蝇和哺乳动物中均被观察到。 洋葱小结 论文的第一作者Ivan M. Moya 表示:“在传统意义上被认为是促进肿瘤的基因,换个场所表达,竟然就成了抗癌基因,这完全改变了我们对癌症基因,及其在正常组织中功能的看法。” 我们也期待这一发现能够为癌症治疗提供新的思路、带来新的突破,并在不久的将来实现临床应用,造福癌症患者。 参考文献 [1]Moya IM,Castaldo SA,Van den Mooter L,et al.Peritumoral activation of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ suppresses liver cancer in mice.Science 2019;366:1029-1034.DOI:10.1126/science.aaw9886. [2]吉新彦,钟国轩,赵斌.哺乳动物Hippo信号通路分子机制研究进展[J]遗传,2017,39(7):546--567. [3]Yu FX,Zhao B.Hippo Pathway in Organ Size Control, Tissue Homeostasis, and Cancer.Cell 2015;163:811-828.DOI:10.1016/j.cell.2015.10.044. [4]Kim W.The history and regulatory mechanism of the Hippo pathway.BMB Rep 2018;51:106-118. |
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