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溶栓时间窗延长、血栓直接抽吸、脑出血早期强化血压控制、脑出血后抗血小板治疗重启、多药联合一级预防卒中……顶刊带你一起带你回顾2019年卒中进展！ 本文提要
2019年的卒中领域可谓是红红火火、热热闹闹！3篇NEJM、6篇Lancet、1篇JAMA 图 1 十篇文章全家福[1-10]
面对这么多精彩研究，真不知该从哪篇看起！ 图 2 评论文章发表于Lancet Neurology[11] 现在，就让我们一一解读！ 时间就是大脑！对脑卒中的抢救，时间是选择治疗方式的重要因素。一般建议在缺血性卒中发作后4.5小时内使用阿替普酶（alteplase）进行静脉溶栓治疗（thrombolysis），但这一治疗时间窗是否能够延长，以惠及更多的患者患者？ 在脑卒中的治疗中，除了盯着时间窗之外，影像评估可挽救的脑组织能否改善治疗的选择？此外，静脉溶栓后的出血风险是这一措施的主要问题之一，有没有方法能够降低这一风险？ 虽然EXTEND试验（NCT00887328, NCT01580839）[1]在WEND-UP试验（NCT01525290）[12]的结果发表之后终止，但分析已有数据的结果显示，患者能够从延长的阿替普酶治疗时间窗中获得功能性预后的改善。 研究共纳入了255名卒中发作后最多9小时的患者，其脑灌注成像中检测到了灌注不足但仍然可以抢救的脑组织区域，其中在113例使用了阿替普酶治疗，112例患者使用了安慰剂治疗。 结果发现，阿替普酶组患者的90天改良Rangking量表达到0或1分的比例高于安慰剂组（35.4% vs 29.5%; aHR 1.44, 95%CI 1.01-2.06; p=0.04），但阿替普酶组患者的出血风险也似有增高（7.22, 0.97-53.5; p=0.05）。 图 3 EXTEND试验显示阿替普酶组功能性预后改善[1] 在EXTEND试验发表后不久，另一项研究综合了EXTEND、ECASS-4（ISRCTN 71616222）和EPITHET（NCT00238537）三项试验[1,13,14]的荟萃分析（CRD42019128036）[2]紧随其后，进一步分析了在缺血性脑卒中发病后4.5-9.0小时，通过灌注呈现识别出可挽救脑组织患者并使用阿替普酶溶栓治疗的效果。 综合三项试验，纳入的414名患者中，213名接受了阿替普酶治疗，201名接受了安慰剂治疗，其中共有211例和199例患者具有3个月时的改良Rangking量表评估结果。 结果发现，阿替普酶组患者达到改良Rangking量表0或1分的比例高于安慰剂组（36% vs 29%; aHR 1.86, 95%CI 1.15-2.99; p=0.011），但阿替普酶组患者出现症状性脑出血的比例更高（5% vs <1%; aHR 9.7, 95%CI 1.23-76.55; p=0.031），两组之间的死亡风险没有差异（14% vs 9%; aHR 1.55, 95%CI 0.81-2.96; p=0.66）。 研究人员认为，延长治疗的时间窗能够改善患者的功能预后，同时这一获益并未被出血风险的增加所抵消。 图 4 影像检查改善患者的治疗选择和预后[2] 对于缺血性脑卒中的治疗，不仅应该关注患者卒中发生到接受治疗之间的时间差，更应该强调了影像评估对于治疗选择的重要性，让患者获得更合适的治疗。 DEFUSE-3试验（NCT02586415）[3]和DAWN试验（NCT02142283）[4]的主要干预措施虽然是血栓切除术（thrombectomy），但同样关注了时间窗的问题。研究发现，在卒中发生6小时后之后选择适合的患者接受血栓切除术仍然能够比标准治疗获得更好的预后，但这一干预措施的开展需要影像检查的协助。 图 5 灌注不足区域比梗死灶大很多[3] 另一项静脉溶栓相关的ENCHANTED试验（NCT01422616）[5]则主要关注了强化降压对于患者出血转化风险的影响。 研究纳入了2227名收缩压在150mmHg或以上的急性缺血性卒中患者，共有2196例患者接受了阿替普酶溶栓治疗，其中1081名患者接受了强化降压治疗，1466例患者接受了标准治疗。 结果发现，强化组的24小时平均收缩压明显下降（144.3 vs 149.8 mmHg; p<0.0001）。虽然没有发现患者的临床预后（OR 1.01, 95%CI 0.87-1.17; p=0.8702）或严重不良反应（19.4% vs 22.0%; OR 0.86, 95%CI 0.70-1.05; p=0.1412）有显著的改善，但这一措施能够减少患者的颅内出血风险（14.8% vs 18.7%; OR 0.75, 95%CI 0.60-0.94; p=0.0137）。 图 6 降压未能改善患者的临床预后[5] 对于具有可挽救性脑组织的患者，延长静脉溶栓治疗的时间范围可行且安全。最近的一系列研究延长了静脉溶栓或血栓切除术的治疗“时间窗”（time-window），但实际上更值得强调的其实是“组织窗口”（tissue-window），即通过影像检查发现的可挽救的脑组织。 不过，时间就是大脑！任何的脑灌注情况评估都不应该喧宾夺主，成为尽早开展再灌注治疗的障碍。缺血性脑卒中的出血转化是溶栓治疗的另一个痛点，尽管强化降压治疗并没有带来显著的功能预后改善，但或许是减少溶栓相关出血的潜在方法。 支架取栓术（stent retriever thrombectomy）和血栓抽吸术（contact aspiration technique）均可用于缺血性脑卒中患者的取栓治疗，虽然已经有证据表明使用支架取栓术能够比单纯使用药物治疗改善患者的预后，但这两种取栓技术孰优孰劣尚无定论。 2017年的ASTER研究[6]和2019年的COMPASS研究[7]均致力于比较这两种治疗，那么究竟是谁赢了呢？ 早在2017年，ASTER试验（NCT02523261）[6]就试图比较这两种治疗手段。研究纳入了381名症状出现6小时内就诊的急性缺血性卒中患者，其中192名患者接受了血栓抽吸术，189名患者接受了支架取栓术。 在完成研究的363名患者中，两组成功重建血运的比例没有显著的差异（85.4% vs 83.1%; OR 1.20, 95%CI 0.68-2.10 p=0.53）。同时，24小时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）和90天时的改良Rankin量表评估的临床预后（p=0.68; p=0.15）以及治疗不良反应也没有显著的差异。 图 7 两种治疗的效果没有显著差异[6] 2019年的COMPASS试验（NCT02466893）[7]想要了解一线血栓抽吸术是否优于支架取栓术。研究共纳入了270名急性脑卒中患者，其中134名患者接受了一线血栓抽吸术治疗，136名患者接受了一线支架取栓术治疗。 结果显示，血栓抽吸术组的患者临床预后不比支架取栓术组差，90天时达到改良Rankin量表评估0-2分的比例没有显著差异（52% vs 50%; Pnon-inferiority=0.0014）。 两组中出现颅内出血率（36% vs 34%; OR 1.08, 95%CI 0.65-1.78）和3个月的全因死亡率（22% vs 22%; OR 1·02, 95%CI 0.57–1.81）均没有明显的差异。研究支持血栓抽吸术替代支架取栓术作为卒中患者血栓切除的一线手段。 图 8 血栓抽吸术血运重建速度更快[7] 支架取栓术是目前用于血栓切除的一线治疗手段，但在临床实践中，血栓抽吸术的使用也越来越多。这一手段或许能减少取栓所需的时间并降低治疗的成本。 实际上，COMPASS试验的结果已经发现了血栓抽吸术这一手段的临床效果不逊于支架取栓术，同时还能缩短成功再灌注的时间并减少设备相关的手术费用。 这两项试验支持血栓抽吸术作为经济有效的替代治疗手段，但这一方法在临床实践的真实环境下的效果还需要进一步的研究。 急性脑出血患者究竟需不需要进行强化的降压治疗？两项大型临床试验的结果莫衷一是。 INTERACT2试验[15]发现这一措施能够改善患者3个月时的临床结局，但ATACH-II试验[16]却没有得出一致的结果。强化降压究竟有没有效？2019年联合两项试验的分析结果能够给我们答案吗？ INTERACT2试验（NCT00716079）纳入了2829名急性脑出血患者，根据目前的指南推荐对患者进行了强化降压治疗，结果显示这一措施能够在一定程度上改善患者的临床预后； 但ATACH-II试验（NCT01176565）纳入了1000名患者，采取了更为积极的降压措施后却发现，患者的临床预后并没有显著的改善，同时肾脏不良事件还出现了增加。之前的荟萃分析的结果则认为，早期强化降压对于急性脑出血患者可行且安全，但对死亡和残疾没有影响。 最新的研究[8]并非直接综合INTERACT2试验和ATACH-II试验的结果，而是使用了患者个体水平的数据进行分析。 研究纳入了3829名急性脑出血且收缩压升高患者的数据，发现患者脑出血后早期的收缩压平均降幅为29mmHg，降压后的平均收缩压为147mmHg，收缩压的波动幅度为14mmHg。 收缩压的水平与患者的功能状态相关，平均收缩压每降低10mmHg，患者的功能改善的可能性会增加10%，表现为3个月时的改良Rankin量表的评分改善（OR 0.90, 95％CI 0.87-0.94）。 此外，收缩压波动幅度减小也与更好的预后有关（OR 0·81, 95％CI 0.73-0.90）。不过，有1%的患者分别出现了症状性低血压和严重的肾脏不良反应，3%的患者出现了严重的心脏不良反应。 图 9 强化降压有益于患者的临床预后[8] 目前的研究结果表明，对于急性脑出血的患者采取尽早、稳定地控制血压是安全可行的，并有可能带来潜在的获益。 然而，目前的证据尚不足以确定收缩压降低的程度和患者最终临床获益之间的关系，下一步的研究可能需要关注降压措施的最佳目标。 抗血小板治疗可以降低闭塞性脑血管疾病患者的风险，但却会增加颅内出血的风险。对于脑出血患者同时具有出血和闭塞性血管事件的风险，那么这一人群能不能使用抗血小板治疗？何时要重新开始抗血小板治疗？2019年的RESTART试验[9]首次比较了脑出血患者重启抗血小板治疗的临床结果。 RESTART试验（ISRCTN 71907627）共纳入了537名发生脑出血时正在接受抗血小板或抗凝治疗的患者，其中268例患者在脑出血事件发生后中位76天时重新开始了抗血小板治疗，269例患者没有重启抗血小板治疗。 参与者的中位随访时间为2.0年，抗血小板组中有4%的患者出现了脑出血，未抗血小板组中9%的患者出现了脑出血，重启血小板治疗后患者的症状性脑出血复发风险并没有显著的差异（aHR 0·51, 95％CI 0·25–1·03; p = 0·060）。 两组中出现严重大出事件（7% vs 9%; aHR 0.71, 95%CI 0.39-1.30; p=0.27）和严重血管闭塞事件（15% vs 14%; aHR 1.02, 95%CI 0.65-1.60; p=0.92）的风险也没有显著的差异。 研究认为，脑出血后应该重启抗血小板治疗并不会增加脑出血复发的风险，并能预防闭塞性血管事件，总体上利大于弊。 图 10 抗血小板治疗不增加症状性脑出血复发风险[9] 脑出血患者仍需要重启抗血小板治疗，这一措施并不会增加脑出血复发的风险。实际上，通过重启抗血小板治疗还能够降低复合血管事件的风险（HR 0.65, 95％CI 0.44–0.95）。 RESTART研究没有达到预期的样本量，可能限制了结果的价值，目前正在进行的随机临床试验和计划的荟萃分析可能会提供更为可靠的证据。 用药依从性差是预防卒中风险时的主要问题之一，固定剂量的联合治疗或者多药策略或许能够改善患者的用药依从性，从而减轻心血管疾病负担，尤其在中低收入国家效果可能更好。 2019年的PolyIran试验[10]评估了这一策略对于心血管疾病一级和二级预防的有效性，结果究竟如何？ PolyIran试验（NCT01271985）嵌套于Golestan队列研究之中，在伊朗Golestan省纳入了50045名参与者，其中6838人参与了这一研究。 PolyIran试验中，基本护理组的3417人接受了关于健康生活的教育，多药治疗组的3421人接受了阿司匹林、阿托伐他汀、氢氯噻嗪和依那普利/缬沙坦四药联合的治疗。 在随访了60个月之后发现，多药治疗组患者的依从性为80.5%，基本护理组和多药治疗组中分别有8.8%和5.4%的参与者出现了严重的心血管事件，多药治疗组的风险更低（aHR 0.66, 95％CI 0.55-0.80），有心血管病史的参与者风险也有降低（aHR 0.61，95％CI 0.49-0.75），对药物依从性较好的参与者风险的降幅更大（aHR 0.43, 95%CI 0.33-0.55）。两组之间的不良事件没有显著的差异。
图 11 PolyIran研究的过程[10] PolyIran试验的结果显示，社区居民对于多药策略具有良好的耐受性，使用这一干预措施分别可以减少致命和非致命卒中风险62%和56%，能够作为心血管事件的一级预防和二级预防措施，风险分别降低40%和20%。 不过，研究也发现，在基线血压和胆固醇水平正常的参与者中，这一多药联合的药物并不能降低患者的整体死亡风险，因此并不确定这一固定成分的药物用于没有某些成分适应症的患者是否具有成本效益。 此外，阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用仍有争议，未来的研究需要关注如何选择合适的患者接受阿司匹林一级预防。 脑卒中治疗和预防的优化是脑卒中2019年的主题——
这一年的研究为我们治疗和预防卒中提供了不少新证据和新思路，但也留下了很多有待解答的疑问——2020年，我们将站在这些研究的肩膀上再出发！ |
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