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氨基酸的碳架氧化与生糖和生酮氨基酸

2019-12-30  lcy1971

通过乙酰辅酶A进入三羧酸循环的氨基酸有10个,具体又分为两组。丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甘氨酸、半胱氨酸通过丙酮酸生成乙酰辅酶A,苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、赖氨酸和色氨酸通过乙酰乙酰辅酶A生成乙酰辅酶A。

属于丙酮酸途径的是5个结构简单的氨基酸,所以反应也相对简单。丙氨酸通过转氨即可生成丙酮酸。苏氨酸的主要降解途径是琥珀酰辅酶A途径,次要途径是被苏氨酸醛缩酶(threonine aldolase)裂解成甘氨酸和乙醛,乙醛可氧化成乙酸再生成乙酰辅酶A。

苏氨酸醛缩酶反应。引自BRENDA

丝氨酸可以脱水脱氨生成丙酮酸,由脱水酶催化。不过人类的丝氨酸/苏氨酸脱水酶缺乏此活性,所以主要靠丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)催化,转变为甘氨酸和亚甲基四氢叶酸。此反应也是甘氨酸的主要合成途径,并且是可逆的。

丝氨酸与甘氨酸的相互转化。引自themedicalbiochemistrypage

所以甘氨酸虽小,却成为一个代谢节点。它的代谢有多种方向,除转变为丝氨酸外,其降解途径也不唯一。主要途径是作为一碳单位供体,由甘氨酸裂解酶复合物(glycine cleavage complex,GCC)催化脱羧,生成亚甲基四氢叶酸和二氧化碳及氨。所以GCC也称为甘氨酸脱羧酶。

甘氨酸的裂解。引自themedicalbiochemistrypage

甘氨酸降解的次要途径是氧化脱氨生成乙醛酸,再氧化成甲酸或草酸。甘氨酸是个多能分子,可参与谷胱甘肽、肌酸、胆碱、嘌呤、卟啉的合成,还可作为抑制性神经递质。其受体GlyR是一种配体门控氯离子通道。

半胱氨酸代谢需要脱硫,具体有两种机制。一种是由半胱氨酸脱硫酶(cysteine desulfurase)催化脱硫反应,直接生成丙氨酸。此酶由NFS1基因编码,硫的受体是一些具有铁硫簇的酶。

半胱氨酸脱硫反应。引自BRENDA

另一种机制是由半胱氨酸双加氧酶(CDO)催化,氧化成半胱氨酸亚磺酸。后者是牛磺酸(Taurine,Tau)前体,牛磺酸不仅参与消化,还是重要的抗氧化剂,参与多种生理功能,从发育到细胞保护和多种疾病。

牛磺酸在骨骼肌中的作用。引自J Transl Med. 2015 Jul 25;13:243.

现在有很多能量饮料和保健品添加牛磺酸,但牛磺酸摄入并非多多益善。有研究指出,现有证据不能支持有关提高心理或身体机能的营销宣传,长期摄入高剂量可能会给青少年带来不适,比如认知能力下降,酒精损害增加等(Birth Defects Res. 2017 Dec 1; 109(20): 1640–1648.)。

半胱氨酸代谢与牛磺酸合成。引自themedicalbiochemistrypage

半胱氨酸亚磺酸过量时可以氧化分解,经转氨、脱去亚硫酸氢根形成丙酮酸。亚硫酸氢盐被亚硫酸盐氧化酶(SUOX)氧化成硫酸。硫酸可作为PAPS原料参与脑硫脂合成(见《糖鞘脂的代谢与发育过程和不对称分裂》),多余的硫酸由尿排出。

PAPS的合成。引自themedicalbiochemistrypage

通过乙酰乙酰辅酶A生成乙酰辅酶A的5个氨基酸都是分子较大的氨基酸,反应也比较复杂。苯丙氨酸由苯丙氨酸羟化酶(PAH)催化生成酪氨酸,这也是酪氨酸的合成途径,所以酪氨酸是非必需氨基酸。

苯丙氨酸羟化反应。引自themedicalbiochemistrypage

酪氨酸转氨生成4-羟苯丙酮酸,被4-羟苯基丙酮酸双加氧酶(HPD)催化脱羧,生成尿黑酸。尿黑酸本身无色,但在空气中氧化会生成类似黑色素的聚合物,导致尿液变黑,所以称为尿黑酸(alkapton或homogentisate)。

酪氨酸代谢。引自themedicalbiochemistrypage

正常人的尿黑酸被尿黑酸氧化酶(HGD)继续氧化分解,所以尿液并不会变黑。但HDG先天缺陷会导致尿液中含有尿黑酸,在空气中放置后会变黑,称为尿黑酸症(Alkaptonuria,AKU)。遗传代谢病研究之父加罗德(Archibald Garrod)首次对其进行系统研究,所以也称为加罗德综合征。

尿黑酸症病人的尿液放置24小时后变黑。引自Saudi Med J. 2015 Dec; 36(12): 1486–1489.

尿黑酸继续代谢,会氧化开环,最后裂解成延胡索酸和乙酰乙酸。延胡索酸进入三羧酸循环,乙酰乙酸进入酮体代谢,由琥珀酰辅酶A活化生成乙酰乙酰辅酶A,硫解产生两个乙酰辅酶A。

亮氨酸代谢也属于支链氨基酸代谢途径,经BCAT和BCKD催化转氨、脱羧生成异戊酰辅酶A。因为β-碳上有分支,所以无法像异亮氨酸那样通过β-氧化降解,只能进行末端羧化,最后生成羟甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA),裂解成乙酰乙酸和乙酰辅酶A。

支链氨基酸代谢。引自themedicalbiochemistrypage

亮氨酸可以激活mTOR途径,促进蛋白质合成。所以健身人士经常补充亮氨酸,或含支链氨基酸较多的乳清蛋白。需要注意的是,过量补充亮氨酸可能导致mTOR途径过度激活,引起胰岛素抵抗,增加糖尿病风险,也会促进阿尔茨海默氏病的发展(Biosci Rep. 2018 Aug 31; 38(4): BSR20180127.)。

亮氨酸通过激活mTOR途径促进蛋白质合成。引自Biosci Rep. 2016 Jun; 36(3): e00346.

赖氨酸代谢也不通过正常的转氨反应,而是先脱去侧链氨基,生成α-氨基己二酸半醛(AASA)。这一过程有酵母氨酸和哌可酸两条分支途径,多数组织主要通过酵母氨酸途径降解赖氨酸,但脑组织中哌可酸途径比较活跃。

酵母氨酸途径由α-氨基己二酸半醛合成酶(AASS)催化,与α-酮戊二酸缩合成酵母氨酸,随后放出谷氨酸。此过程也可看作一种两步的转氨反应,但酶的催化机制不同,也不含磷酸吡哆醛辅基。

酵母氨酸途径。引自MetaCyc

哌可酸途径先由L-赖氨酸氧化酶催化,进行氧化脱氨,产生的α-酮酸与侧链氨基环化后再开环,结果是将侧链氨基转移到α-位,生成AASA。AASA转氨生成α-酮己二酸,再脱羧生成戊二酰辅酶A,脱氢、脱羧形成巴豆酰辅酶A,最后水化、脱氢成乙酰乙酰辅酶A。

赖氨酸的另一个重要作用是合成肉碱,参与脂肪酸转运。首先是某些蛋白质中的赖氨酸被赖氨酸甲基转移酶(KMT)催化,形成三甲基赖氨酸(TML)。然后蛋白降解,放出TML,经过四步反应生成肉碱。

肉碱的合成。引自themedicalbiochemistrypage

色氨酸代谢复杂,有不同支路,生成多种活性物质。大致是先氧化开环,然后依次脱去甲醛、丙氨酸,最后经α-酮己二酸生成乙酰乙酰辅酶A。其11个碳原子共生成一个乙酰乙酰辅酶A,一个乙酰辅酶A,4个二氧化碳和一个甲酸。

色氨酸代谢途径。引自themedicalbiochemistrypage

色氨酸代谢可以产生不同的活性产物,如犬尿酸和喹啉酸等。喹啉酸是合成烟酸的前体,犬尿酸是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体的非竞争性拮抗剂,与精神分裂症等病理生理过程有关。

氨基酸按照能否作为糖异生的前体,分为生糖氨基酸与生酮氨基酸。因为乙酰乙酰辅酶A不能异生为糖,所以此途径的苯丙氨酸、酪氨酸、亮氨酸、赖氨酸和色氨酸被称为生酮氨基酸;其他氨基酸称为生糖氨基酸。严格来说,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸都有部分碳架可以生糖,所以称为生糖生酮氨基酸。严格生酮的氨基酸只有亮氨酸和赖氨酸。

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