 抑制大脑炎症的药物可以减缓甚至逆转随着年龄增长而出现的认知能力下降。  最新发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上一篇文章中，加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）和本-古里安（Ben-Gurion University）大学的科学家们报告说，服用这种药物的老龄小鼠脑部炎症症状更少，学习新任务的能力更强，几乎与年龄只有它们一半的幼鼠一样熟练。  “我们对老年人大脑的思考方式与对神经变性的思考方式相同：年龄会导致功能丧失和细胞死亡。但我们的新数据却告诉我们为什么老年人的大脑功能不好：这是因为炎症负荷的“迷雾”，加州大学伯克利分校（UC Berkeley）综合生物学教授、资深作家Daniela Kaufer，以及以色列内盖夫市本古里安大学（Ben Gurion University of the Negev）和加拿大达尔豪斯大学（Dalhousie University）的Alon Friedman说。“但是当你消除了炎性迷雾，几天之内，老年人的大脑就像年轻人的大脑一样。这是一个非常、非常乐观的发现，就大脑中存在的可塑性而言。我们可以逆转大脑老化。”  Daniela Kaufer 在小鼠身上成功的治疗支持了一种全新的观点，即是什么导致了伴随着衰老而来的混乱和痴呆。越来越多的研究表明，随着年龄的增长，阻止血液中分子或感染性有机体渗漏到大脑中的过滤系统——所谓的血脑屏障——会变得渗漏，让化学物质进入大脑，从而导致炎症和一连串的细胞死亡。根据弗里德曼（Friedman）的磁共振成像（MRI）研究，70岁以后，近60%的成年人有血脑屏障渗漏。 这两位研究人员和本古里安大学的丹·米利科夫斯基（Dan Milikovsky）共同发表的一篇论文显示，由血脑屏障渗漏引起的炎性雾改变了小鼠大脑的正常节律，导致类似于微癫痫发作样的事件——海马体内正常节律的瞬间消失——这可能会产生在退化性脑疾病所看到的一些症状，如阿尔茨海默病。脑电图（EEGs）显示癫痫和认知功能障碍，包括阿尔茨海默病和轻度认知障碍（MCI）患者出现类似的脑电波中断或阵发性慢波事件。  这两篇论文为医生们提供了两种生物标志物，一种是通过MRI检测到的血脑屏障渗漏，另一种是通过脑电图(EEG)检测到的异常脑波，这两种生物标志物可以用来提示血脑屏障有问题的人，此外还有一种潜在的药物可以减缓或逆转这些后果。 加州大学伯克利分校（UC Berkeley）海伦·威尔斯神经科学研究所（Helen Wills Neuroscience Institute）的成员Kaufer说：“我们现在有两个生物标志物可以告诉你血脑屏障到底在哪里渗漏，这样你就可以选择接受治疗的病人，并决定你给药多长时间。你可以跟随他们，当血脑屏障愈合后，你就不再需要药物了。” 血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）  科学家们长期以来一直怀疑，血脑屏障的渗漏至少会导致脑损伤后的一些组织损伤，以及随着年龄增长而出现的一些智力下降。但没人知道是怎么回事。 然而，在2007年，Friedman和Kaufer将这些问题与一种血液蛋白——白蛋白联系起来。2009年，他们发现，当创伤后白蛋白渗漏到大脑中时，它会与脑细胞中称为星形胶质细胞的TGF-β受体结合。这会引发一连串的炎症反应，损害其他脑细胞和神经回路，导致抑制减少、神经元兴奋增加和癫痫发作倾向。 他们在小鼠的研究中还发现，用抗高血压药物氯沙坦（losartan）阻断受体，可以防止脑外伤后癫痫的发展。癫痫症是一种常见的脑震荡的后果，就像士兵在路边炸弹中承受的那样。  加州大学伯克利分校 随后的研究揭示了中风、创伤性脑损伤和橄榄球冲撞后血脑屏障的渗漏，将白蛋白和过度兴奋的TGF-β受体与这些创伤造成的损伤紧密联系起来。 在他们的新研究中，Kaufer和Friedman表明，在大脑中引入白蛋白，可以在一周内，使幼鼠的大脑在超兴奋性和对癫痫的易感性方面，看起来和老龄小鼠一样。这些用白蛋白处理过的幼鼠和老龄小鼠一样，在迷宫中导航能力也很差。 “当我们将白蛋白注入幼鼠的大脑时，我们再现了大脑的老化过程：基因表达、炎症反应、对诱发癫痫的抵抗力和癫痫发作后的死亡率、迷宫中的表现。当我们记录他们的大脑活动时，我们发现了这些阵发性的慢波事件。这些都是特定于我们注入的位点。所以，这样做就足够得到这个非常年轻的大脑的老化表型。”  当他们对小鼠进行基因改造，敲除星形胶质细胞中的TGF-β受体后，这些老龄小鼠大脑看起来又年轻了。这些老龄小鼠和幼鼠一样对诱发的癫痫有很强的抵抗力，而且它们也像幼鼠一样学会了走迷宫。 一个偶然的机会，加州帕洛阿尔托的药物化学家巴里·哈特（Barry Hart）提供了一种合成小分子药物的方法，该药物仅阻断星形胶质细胞中的TGF-β受体，并且可以穿越血脑屏障。当他们给小鼠服用称为IPW的药物时，其剂量使其受体活性水平降低到了幼鼠水平，而老龄小鼠的大脑也显得年轻了。他们表现出年轻的大脑样基因表达，减少的炎症和改善的节律（即阵发性慢波事件减少）以及癫痫易感性降低。他们还导航迷宫或学会了像幼鼠一样的空间任务。  阿隆·弗里德曼(Alon Friedman)和丹妮拉·考芙(Daniela Kaufer)合作了20多年，致力于确定血脑屏障在包括衰老在内的脑部疾病中的作用。 在分析来自人类的大脑组织时，Kaufer发现了老年大脑中白蛋白的证据，并且随着年龄的增长，神经炎症和TGF-β产生增加。Friedman开发了一种特殊类型的MRI动态成像对比增强(DCE)成像来检测血脑屏障的渗漏，并发现有较大认知功能障碍的人有更多的渗漏。 Kaufer说，总的来说，证据表明大脑血液过滤系统的功能障碍是神经老化的最早诱因之一。 Kaufer、Friedman和Hart已经创办了一家公司，开发治疗血脑屏障的药物，用于临床治疗，并希望这种药物能帮助减轻中风、脑震荡或创伤性脑损伤后的脑部炎症——从而减少永久性损伤，并最终帮助已经表现出血脑屏障渗漏的痴呆症或阿尔茨海默病患者。  Kaufer说：“我们是另辟蹊径，从血脑屏障、创伤性脑损伤以及癫痫如何进展与大脑可塑性关系的问题开始。但在了解了这其中的很多机制之后，我们开始想，也许在衰老过程中，情况是一样的。这是一个全新的生物学，一个全新的角度来解释为什么随着大脑年龄的增长神经功能会恶化。” 参考文献 Source：UC Berkeley Drugs that quell brain inflammation reverse dementia Reference： “Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction”. Vladimir V. Senatorov Jr. et al. Science Translational Medicine doi:10.1126/scitranslmed.aaw8283. “Paroxysmal slow cortical activity in Alzheimer’s disease and epilepsy is associated with blood-brain barrier dysfunction”. Dan Z. Milikovsky et al. Science Translational Medicine doi:10.1126/scitranslmed.aaw8954. |
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