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表皮生长因子受体EGFR是人体内的一类跨膜受体酪氨酸激酶，该区域的激活即磷酸化对肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有重要意义。属于ErbB基因家族，这个基因家族一共有四个成员：EGFR1、HER2（也就是EGFR2）、EGFR3、EGFR4。其中HER2基因的全名是：Human Epidermal Growth Factorreceptor 2（EGFR2）。它还有三个别名：EGFR2、ErbB2、和CD340。HER2（与EGFR一样）在许多正常和异常表皮细胞的生长、分化和转移过程中起着重要的调控作用，许多肿瘤的发生、发展和病情轻重与其活性大小密切相关。其中，HER2阳性的乳腺癌、胃癌、胃食道交界癌是有FDA批准的靶向治疗药物的。 在临床上，HER2阳性比例高的肿瘤如下：乳腺癌大约20-30%；胃癌约10-30%；食道癌约17%左右；卵巢癌约20-30%；子宫内膜癌约21-47%；肺癌约20%；膀胱癌占12%等。目前批准的绝大部分HER2为靶点的药物都集中在乳腺癌，比如拉帕替尼（泰立沙）、曲妥珠单抗（赫赛汀）、T-DM1、帕妥珠单抗。
HER2基因变异最常见的是HER2基因的拷贝数增加。在乳腺癌当中，20-30%的病例有HER2基因拷贝数的增加。（拷贝数增加）多的，可以达到一个细胞当中有25个到50个HER2基因拷贝。HER2基因拷贝数增加之后，HER2蛋白的表达量，自然也相应地增加，其中多的时候，可以比正常细胞多40倍到100倍的HER2蛋白。最多的时候，一个细胞表面可以有2百万个以上的HER2蛋白分子。具体到人体当中，当细胞膜表面的HER2蛋白有很多的时候会激活下游的信号通路。导致细胞发生增殖、迁移。当下游通路被强力激活，细胞就发生增殖、和迁移，这样癌症就发生了。
HER2基因拷贝数的增加，还分2种情况： 第一种情况是单纯的HER2基因的拷贝数增加，但是它所在的第17号染色体的数量不变； 第二种情况是第17号染色体的数量增加，连带HER2的拷贝数也跟着增加。 HER2药物在乳腺癌的使用 FDA在1998年，批准曲妥珠单抗（Trastuzumab）用于有HER2过量表达的乳腺癌的治疗。中文商品名叫“赫赛汀”。 曲妥珠是一种抗体的药物，它针对性地结合到HER2蛋白在细胞膜外的第4个功能域。目前认为，它的主要作用机理，是介导细胞免疫作用，来杀死肿瘤细胞。 2012年8月，FDA批准帕妥珠单抗（Pertuzumab）可以联合曲妥珠单抗、紫杉醇等，用于有HER2阳性的乳腺癌的治疗。 帕妥珠是一个完全人源化的单克隆抗体，它可以结合到HER2蛋白在细胞膜外的第二个功能域。这个功能域的功能，是让HER2能够与EGFR基因家族的各种蛋白单体形成二聚体。 当帕妥珠单抗结合到HER2蛋白单体上之后，这个蛋白单体就失去了聚合能力。 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗立体地结合到HER2蛋白的两个位置上，可以协同地阻止HER2的活性。 2013年2月，FDA批准T-DM1用于治疗HER2阳性的晚期转移性乳腺癌。 T-DM1是把Maytensine通过硫醚键，共价地结合到曲妥珠上。Maytensine是个强力结合到微管蛋白的细胞毒化合物。作用原理就是通过曲妥珠单抗对HER2的亲合作用，结合到HER2蛋白上；然后通过细胞的内吞作用，把整个蛋白内吞到细胞内；接着细胞内的溶酶体把曲妥珠蛋白给降解掉；留下的Maytensine结合到微管蛋白上，发挥它的毒性作用，最后把肿瘤细胞给杀死。 2011年，FDA批准拉帕替尼（Lapatinib）联合卡培他滨，用于治疗HER2过度表达的、既往接受过包括：蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。 拉帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂类的药物。它可以抑制HER2和EGFR的酪氨酸激酶活性。 HER2药物在非小细胞肺腺癌的使用 阿法替尼是一种针对EGFR和HER2双靶点的治疗药物，在针对肺腺癌的治疗方面。对于EGFR基因突变，阿法替尼疗效与易瑞沙和特罗凯相当。而对于HER2突变肺癌患者，阿法替尼（7.4%ORR）疗效欠佳。 抑制HER2突变肿瘤，阿法替尼的所需要的血药浓度是抑制EGFR突变的约100倍，在此剂量下，患者会产生不可耐受的副作用。为此，研究者设计了一种阿法替尼脉冲式给药方案，每周280mg一次（周一 40mg*7，周二-周日停药）。三名HER2突变的脑转肺腺癌患者接受了该方案，有2名在2天内发生1级腹泻，没有皮疹等其它副作用。一名进展，一名稳定（肿瘤缩小13%）11个月后肝部进展，一名有效（肿瘤缩小31%）5个月后脑部进展。 HER2药物在胃及胃食管交接癌的使用 2010年，FDA批准曲妥珠可以联合化疗药物(顺铂、氟尿嘧啶)，用于治疗有HER2过量表达的胃癌、和胃食管交界癌。 针对HER2的药物使用，从上面可以看出不同的原发病灶使用的药物不同而且效果也不一样。具体的使用请与有经验的专业医生来进行。以上药物和PD-1免疫抑制剂的问题，请与新加坡泰和国际肿瘤医院中国转诊办公室联系 010-59575164 |
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