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HER2基因扩增导致的乳腺癌及其它癌症和对应药物

 珠海风云 2020-01-04

表皮生长因子受体EGFR是人体内的一类跨膜受体酪氨酸激酶,该区域的激活即磷酸化对肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有重要意义。属于ErbB基因家族,这个基因家族一共有四个成员:EGFR1、HER2(也就是EGFR2)、EGFR3、EGFR4。其中HER2基因的全名是:Human Epidermal Growth Factorreceptor 2(EGFR2)。它还有三个别名:EGFR2、ErbB2、和CD340。HER2(与EGFR一样)在许多正常和异常表皮细胞的生长、分化和转移过程中起着重要的调控作用,许多肿瘤的发生、发展和病情轻重与其活性大小密切相关。其中,HER2阳性的乳腺癌、胃癌、胃食道交界癌是有FDA批准的靶向治疗药物的。

在临床上,HER2阳性比例高的肿瘤如下:乳腺癌大约20-30%;胃癌约10-30%;食道癌约17%左右;卵巢癌约20-30%;子宫内膜癌约21-47%;肺癌约20%;膀胱癌占12%等。目前批准的绝大部分HER2为靶点的药物都集中在乳腺癌,比如拉帕替尼(泰立沙)、曲妥珠单抗(赫赛汀)、T-DM1、帕妥珠单抗。

HER2基因变异最常见的是HER2基因的拷贝数增加。在乳腺癌当中,20-30%的病例有HER2基因拷贝数的增加。(拷贝数增加)多的,可以达到一个细胞当中有25个到50个HER2基因拷贝。HER2基因拷贝数增加之后,HER2蛋白的表达量,自然也相应地增加,其中多的时候,可以比正常细胞多40倍到100倍的HER2蛋白。最多的时候,一个细胞表面可以有2百万个以上的HER2蛋白分子。具体到人体当中,当细胞膜表面的HER2蛋白有很多的时候会激活下游的信号通路。导致细胞发生增殖、迁移。当下游通路被强力激活,细胞就发生增殖、和迁移,这样癌症就发生了。

HER2基因拷贝数的增加,还分2种情况:

第一种情况是单纯的HER2基因的拷贝数增加,但是它所在的第17号染色体的数量不变;

第二种情况是第17号染色体的数量增加,连带HER2的拷贝数也跟着增加。

HER2药物在乳腺癌的使用

FDA在1998年,批准曲妥珠单抗(Trastuzumab)用于有HER2过量表达的乳腺癌的治疗。中文商品名叫“赫赛汀”。

曲妥珠是一种抗体的药物,它针对性地结合到HER2蛋白在细胞膜外的第4个功能域。目前认为,它的主要作用机理,是介导细胞免疫作用,来杀死肿瘤细胞。

2012年8月,FDA批准帕妥珠单抗(Pertuzumab)可以联合曲妥珠单抗、紫杉醇等,用于有HER2阳性的乳腺癌的治疗。

帕妥珠是一个完全人源化的单克隆抗体,它可以结合到HER2蛋白在细胞膜外的第二个功能域。这个功能域的功能,是让HER2能够与EGFR基因家族的各种蛋白单体形成二聚体。

当帕妥珠单抗结合到HER2蛋白单体上之后,这个蛋白单体就失去了聚合能力。

帕妥珠单抗与曲妥珠单抗立体地结合到HER2蛋白的两个位置上,可以协同地阻止HER2的活性。

2013年2月,FDA批准T-DM1用于治疗HER2阳性的晚期转移性乳腺癌。

T-DM1是把Maytensine通过硫醚键,共价地结合到曲妥珠上。Maytensine是个强力结合到微管蛋白的细胞毒化合物。作用原理就是通过曲妥珠单抗对HER2的亲合作用,结合到HER2蛋白上;然后通过细胞的内吞作用,把整个蛋白内吞到细胞内;接着细胞内的溶酶体把曲妥珠蛋白给降解掉;留下的Maytensine结合到微管蛋白上,发挥它的毒性作用,最后把肿瘤细胞给杀死。

2011年,FDA批准拉帕替尼(Lapatinib)联合卡培他滨,用于治疗HER2过度表达的、既往接受过包括:蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。

拉帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂类的药物。它可以抑制HER2和EGFR的酪氨酸激酶活性。

HER2药物在非小细胞肺腺癌的使用

阿法替尼是一种针对EGFR和HER2双靶点的治疗药物,在针对肺腺癌的治疗方面。对于EGFR基因突变,阿法替尼疗效与易瑞沙和特罗凯相当。而对于HER2突变肺癌患者,阿法替尼(7.4%ORR)疗效欠佳。

抑制HER2突变肿瘤,阿法替尼的所需要的血药浓度是抑制EGFR突变的约100倍,在此剂量下,患者会产生不可耐受的副作用。为此,研究者设计了一种阿法替尼脉冲式给药方案,每周280mg一次(周一 40mg*7,周二-周日停药)。三名HER2突变的脑转肺腺癌患者接受了该方案,有2名在2天内发生1级腹泻,没有皮疹等其它副作用。一名进展,一名稳定(肿瘤缩小13%)11个月后肝部进展,一名有效(肿瘤缩小31%)5个月后脑部进展。

HER2药物在胃及胃食管交接癌的使用

2010年,FDA批准曲妥珠可以联合化疗药物(顺铂、氟尿嘧啶),用于治疗有HER2过量表达的胃癌、和胃食管交界癌。

针对HER2的药物使用,从上面可以看出不同的原发病灶使用的药物不同而且效果也不一样。具体的使用请与有经验的专业医生来进行。以上药物和PD-1免疫抑制剂的问题,请与新加坡泰和国际肿瘤医院中国转诊办公室联系 010-59575164

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