 惋惜！K药+化疗一线治疗SCLC（小细胞肺癌）未能带来显著性生存延长。 今日，默沙东官网宣布了Keynote604的研究结果，PD1抑制剂K药（帕博利珠单抗）联合化疗一线治疗广泛期SCLC中，未能达到的OS（总生存期）主要研究终点。这意味着相比化疗，K药的加入并不能带来生存时间的显著延长（HR=0.80，95% CI，0.64-0.98），甚是遗憾。该组合达到了另一研究终点PFS（无进展生存期），HR=0.75（95% CI，0.61-0.91），不过这仍无法弥补对于SCLC患者来说更为关键的OS指标上败北。  PDL1单抗两个阳性结果引领小细胞肺癌免疫新生存时代 广泛期SCLC患者的预后极差，5年生存率只有6%。由于缺乏可针对的治疗靶点及有效药物，数十年来标准治疗方案都是以化疗为主，中位OS为10个月左右。直至几年前免疫药物的到来，才逐渐打开了局面。首先，PD1单抗O药于2018年获得FDA批准用于SCLC三线治疗，成为SCLC这20年来首个出现的新药，其单药后线ORR（客观缓解率）为12%。随后，K药相继获批后线适应症。PD1虽然获批，但有效率不高，说明单药力量有限，因此随后崛起的PDL1单抗采用联合化疗的方式向SCLC一线做出挑战。 近期，两款PDL1单抗（T药，I药）+化疗分别在一线治疗中得出了可以延长OS的阳性结果，鼓舞人心，带给了SCLC生存新高度。就拿国内近期上市的“I”药（Durvalumab，英飞凡）III期CASPIAN研究来看，“I”药+化疗一线治疗OS达到史上最长的13个月（化疗组为10.3个月）。  Keynote604失败再次证实：每个PD1/PDL1不尽相同，宜按适应症用药 与CASPIAN研究（“I”+化疗）或IMpower133研究（T+化疗）采用极相似的设计方案，keynote604中K药+EP在一线治疗中却未能得到成功。不禁令人反思，不同的PD1/PDL1药物之间存在一定的差异，在临床实战中所得到的治疗效果也有很大的区别。  虽然PD1单抗和PDL1单抗都是针对PD1-PDL1这一免疫通路，但两者在机制上却有不同。一项研究显示，相比之下，PDL1单抗的EC50（半数效应浓度，指能引起50%个体产生一种特定效应的药物剂量）更低，三个PDL1单抗为6.15-7.64之间，而PD1单抗为39.90-76.17之间。而相比PD1单抗，PDL1单抗还可额外阻断B7.1和PD1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能。  因此，某一种PD1/PDL1的成功并不代表其他PD1/PDL1也能通吃该癌种，或者认为它们疗效等同。 再举一个例子，近期上市的百济神州PD1替雷利珠单抗后线治疗霍奇金淋巴瘤的ORR为87%，完全缓解（CR）率居然高达62.9%。间接相比之下，K药后线治疗霍奇金淋巴瘤的CR率只有22%，差距明显。这可能与每个PD1的研发结构有关。百济PD1的Fc段经基因工程改造，避免与巨噬细胞上的FcγR相结合，消除了ADCP（抗体依赖的细胞介导吞噬作用）效应，避免T细胞数量减少而影响抗癌效果。  肺癌患友谨记，每个PD1/PDL1单抗获批的适应症不同，用法和疗效都不一样，应根据国家批准方法来进行用药，勿滥用免疫药物。这里总结了国内肺癌免疫治疗大体分布（肺癌相关免疫药物主要有K药、O药和I药）。  免疫并非神药，理性用药造福民生 Keynote604的失败也提醒我们，PD1/PDL1其实并没有那么神，不能乱用。今年，K药在各大癌种的研究失败同样给大家带来了警惕：K药二线治疗肝癌失利，K药后线治疗三阴乳癌失利，K药±化疗一线治疗胃癌失利等。这些研究的失败给我们带来了启发，在某些难治的肿瘤，免疫药物治疗更要注重其他药物的搭配和适用人群的筛选，才能发挥出更佳的疗效。最后再次提醒，患友应根据指南推荐进行用药，勿以“试一试”的不合理方式去使用这款新型药物。  |
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