一位从事工艺研发人员近年来得到些许感悟，小编今天花点时间把它记录下来。 首先从事工艺需要的三点意识:
1.平行反应。这点适合在工艺研发初期使用。因为最初阶段，主要是对反应条件的优化，其中包括试剂当量，温度，浓度，反应时间等等变量,基于每次只改变一次变量的原则,所需反应数将是庞大的，尤其是在所要考察的变量较多的情况下。此时平行反应的概念就显得尤为重要，它可以大大提高条件优化的效率，使你在短时间内得到最优条件。
2.stress test。也就是破坏性试验。这是在工艺初步完成优化之后，对工艺适用范围的一次检验。因为在实验室和在工厂中每一个单位操作所需时间都是有差异的，所以在去工厂放大之前，要在实验室中模拟工厂的放大条件。找到一个稳定工艺的范围而不是一个点。这样才能安全的去工厂生产。
3.spiking experiment。也就是强化实验。这是在上述两项都完成之后，对工艺性能的验证，例如spec设定是否合理，杂质是否能够除去等等。
在具备了这三点意识之后，就是微观的具体工艺如何优化的问题了。工艺研发的不同阶段，决定了工艺研发的目标不同。从研发早期到研发晚期，目标依次为:
1.提高反应效率
2.提高产品收率和质量
3.减少成本
4.提高规模化生产力
5.减少废物排放
在工艺研发之前，一定要明白自己研发工艺的目标，从而让自己的所有和工艺研发相关的活动紧紧围绕研发目标而设计，提高自己的工作效率。而为了明晰自己的研发目标，则需要对现有工艺有一个深刻的理解和判断，这些理解和判断由提问开始:
1.工艺开发的阶段是什么?早期以交货为主，晚期以工艺研发为主。
2.时间有多少?根据时间的长短，来安排工艺研发活动的优先级。
3.现有工艺有哪些缺陷?路线是否合适?收率怎样?是否涉及到毒性试剂或者毒性物质?后处理是否方便?成本怎样?等等。主要是找出工艺中主要存在的问题，根据优先级，逐条列出来。在理解了上面这些问题之后，自己就有了一个清晰明确的目标，对原工艺也有了一个深刻的认识，接下来就是根据具体问题来设计具体的实验来解决这些问题。这里需要重点强调一下实验设计的重要性。很多人都强调高效的工作方式，但这种高效来自于做事的目的性。如果做事目的性强，每一个行动都能针对特定的问题，而没有重复和返工，这就是高效。所以在实验之前，一定要想清楚自己这个实验是要验证什么，从而在其中有针对性的设计操作来实现自己的假设。比如最近在做的一个反应，生成之前，需要转化率的spec，但平时在实验室反应都是100%转化，那能不能设100%呢?当然不能，所以自己这个实验的目的就是验证转化率在什么范围内，自己的工艺过程能够接受。反应结束后，PSC发现转化率100%，于是自己向反应体系中加入一定量的原料，HPLC监测显示是4%，也就是现在转化率是96%，然后按原工艺进行后续操作，拿到终产品后,发现纯度和之前一样，并通过对中间过程的监测发现，多于的原料在中间的后处理过程已经被除掉，所以这个实验可以定义为转化率为96%时，该工艺可以接受。在有了理性的实验设计之后，就是对工艺的具体研发和优化。这里涉及到更多的是经验部分，需要的是耐心的观察和积累。多做,多看,多想,多积累。这部分因人而异，并且自己也只有两年的工艺经验，就不在这里卖弄了。在日后过些时日，再把自己的经验与大家分享。
有感悟，要成体系：工艺优化和工艺特性研究是两个阶段，要加入实验设计，风险评估，关键步骤和关键工艺参数，起始物料和中间体的控制，要有整体考虑。工艺研究透了，还要明了质量研究，两者相铺相成。
做工艺优化，首先必须明确两点，产品的批量和质量。因为批量关系到你的工艺如何实现的问题，场地，设备，人员？而质量是硬性指标，必须符合。然后脑袋里必须一点意识，那就是压缩。工艺优化的原则之一就是压缩。包括成本，工时，体积，三废等的压缩。因为做工艺优化无非就是三点目的，降低成本，提高产能，有时还要求提高质量。成本和质量之间有时需要考虑折中，因为高质量必然带来高成本。知道了这几点，然后就是运用各种知识和工具去实现优化目标的问题了。
我一直深信自己所经历的任何事情一定会对未来的某时有所帮助，基于此我们不必去抱怨工作的不顺心，事情的不如意。心态很重要！工作中很多事情是相辅相承的。文中作者工作中的所历所感所悟相信对非合成人员也会有帮助。
其实车间还是有很多东西要学滴，并且这些东西在我后来的研发路上起了很大的作用。所以我看到小木虫啊、有机合成论坛啊等等一些专业论坛里面很多新人都拼命发帖声讨企业浪费大学生人才，将人才丢车间里做苦力啊什么的，觉得比较可笑。我是非常赞同企业将应聘技术岗位的大学生尤其是应届毕业的大学生放车间锻炼个一年左右，看实际效果再转至技术岗位。
肯定有很多人无限反对我的观点啦，这我很清楚的，因为当初哥们也是这么做的，每天一边搬桶一边骂老板，哈哈。前几天在小木虫上看到一帖子，某高校一女研究生（备注：化工专业）发的，说到企业里不想去实验室做实验，想做管理。心情巨能理解，不过可行性和可操作性不高，我觉得吧，当然也许她是有管理才能和天赋，但是实际情况呢？基本上大小企业里啥都缺就是不缺领导，除非老板是你爹，要不然你一刚毕业的凭啥领导别人啊，如果这姐们站咱边上领导咱，不说话哥就当没这个人；若说话指挥哥的话哥们会直接叫她站远点，哪远呆哪去。随便指个设备保准说不上准确的名称及内部结构还有运行原理故障排除注意事项等等等等，凭啥子指挥我呀。可别说哥们偏激哦。说这么多意思就一点，那就是身为技术人员要懂得基础设备，免得被人看成文盲。不搞这一行那是无所谓了。扯远了啊。搬了一段时间的桶之后，领导看咱这小子搬桶有方，于是就提拔呀，提拔去干什么呢？被提到车间副主任了，专管一抗生素类原料药生产技术和洁净区。
这个说来其实离技术岗位还是差的比较多，不过这段时间当然也不是白呆的，起码了解了啥是洁净区，GMP是嘛东东吧，顺便还参加了公司首次GMP认证，也叫收获不少吧。
最主要的还是基本了解了一些管理基础知识，这在以后的研发路上也比较重要。好了，现在开始讲研发了，真正的言归正传哈。有了车间设备基础知识、管理基础知识之后哥们转至研发部门做研发。转的过程可也不是那么简单哦，有点惊心动魄哈。起先呢，研发部门领导看见哥们做事风格，于是就私下里勾引啦，结果这生产部门不放人。那没辙了，再想一办法吧，考试！还好哥们在车间搬桶的时候没忘记这些个分子式啊，结构式啊等等啦，不小心在一拨人中考了个第一，生产部门那叫一哑巴吃黄连啊，于是哥们从桶里逃到了瓶子里了。刚开始做研发的时候是跟着另外一哥们后面，他说我做，根本不知道为啥要做，不知所云。总不能老是这样子吧，于是呢，哥又发扬了一不怕苦二步怕死的精神，啃！啃啥呀？放心，不是啃馒头，更不是啃大肉！
从基础开始啃。
首先当然是专业基础理论知识，这些事没人能够亲身演示给你看的，只好去找书本了，找邢其毅总可以了吧。于是充分的磨牙，把邢老先生的《有机化学》第四版给全啃了两遍。在啃书的期间活还是要干的，那段时间也可以充分抓住的，练动手啊，先是每天砸几个瓶子，然后到几天砸一个瓶子，再到一年不砸一瓶子，那功夫是要日复一日的练习才行滴。现在看有很多刚毕业的同学，到实验室里，充分体现一二三，那就是：一不问别人。二不动脑筋。三不听劝告。现在这年头，牛人多了去了啊！反正Boss有钱，砸几个瓶子算啥子呀。给他省了又不当奖金发，呵呵。慢慢的动手能力也练得比较牛叉了，这个过程快的一两个月，慢的当然是无期了，很不幸，哥属于那种比较能钻的，一个多月以后基本上实验室出现的相关实验都能搭了，并且能够做到该垂直的垂直，该水平的水平，该密封的密封，该控制的可控；速度还算一般快吧。这些从字面上看没什么，实际上有很多同志搞了N年的实验，搭个架子一口气就能吹的倒，这儿摇晃那儿漏，设备脏的只能看见个形状，搞个毛哦。无论什么时候，自己所用的仪器工具就是自己的手的增长版，连自己的手都不注意爱护怎么可能做好事情啊。做着做着，慢慢熟悉了研发的路数了。当一个项目拿到你面前的时候该怎么做呢？总得表现点啥的吧，不过表现啥也不能表现紧张啊，呵呵。别怕，项目是不咬人的，你搞不了可以换别人搞。有人肯定是在犯嘀咕了，罗嗦了这么半天，没见什么真东西说出来啊。呵呵 ，来了。拿到项目之后呢，首先是要大量的搜索相关文献了，越多越好，真的假的一起打包，回去慢慢的吃掉。从文献报道中找你要的信息，路线情况、原料供应情况、专利情况、杂质情况、晶型情况等等。搞清楚了之后就要对所获得的情报进行筛选，选择既经济实惠又不侵犯专利等等集诸多好处于一身的工艺路线了。当然了，在很大程度上不会有这么多馅饼同时砸在你脑袋上的啦，就算能砸上那你脑袋也没了，呵呵；偶尔能找到同时满足那么三四个条件的算你出门踩狗屎啦，运气红的不得了啊；很多时候你碰到的不是这个壁垒就是那个限制，要不就是非常变态的保护了，没辙啊。这个时候最有用的就是平时积累的理论基础知识了，先自己根据搜集的信息判断目标化合物该怎么拆解，有哪些拆解方式，找准它，选用它。当然比较多的时候是选择快要过期的专利路线，这样既能把规避专利保护做到最好，又能不费太多心思在路线上，目前国内做化学合成原料药仿制研发的大多数运用此法了。当搜集的有效信息很少的情况下就必须充分利用周围的资源（例如导师啦、领导啦、顾问啦等等等等一些和你自己比起来较牛一点的人物），集思广益，大家共同制定一条路线，参考文献和根据自己确定的路线，充分考虑可能发生的副反应啊什么的，要把杂质情况也大致的排一下，摸索着前进，哥们就做过两三条这样的路线。哥们有个兄弟是在美国混了N年的博士后，此君无机、有机、生物化学、各类仪器分析、电化学都是非常牛B的。暂且叫他牛博了，意思是牛B的博士了。我们公司博士众多，不过窃以为都是冲那辆车和那套房来的，没几个有真本事的，或是有真本事不愿意拿出来的。相传某美国公司跟我们公司的生物板块就一饲料氨基酸的合作生产事宜进行双边友好磋商，因之前就被我们的宣传小忽悠了那么一下下，所以洋鬼子来的时候就没带翻译，双边会议现场研发部门某博士领导临时客串翻译（备注：该博士为生物学专业，国内某著名药科大学高材生），当会议进行到一半的时候发生的事情让与会双方都感到遗憾，也让东道主和主角本人感到非常尴尬，临时客串翻译的某领导将相互之间的语言表达用自己最不擅长的方式给表达出来，貌似生物学的一些专有名词未翻译出来，导致双方均不知对方所云何事，于是公司老总闻讯后对此事表示了非常关切之情，也对发生的不快采取了比当年5.12大地震时中央的反应速度有过之而无不及的速度进行处理，临阵换将，某领导下，我兄弟牛博上。因我方对此事的处理非常完善，最终瑕不掩瑜，宾主双方愉快的在公司行政楼会议室举行了协议签字仪式，仪式结束后又在某环境优雅的五星级大酒店举行交流晚宴，之后的一些娱乐安排本人不在现场就不知详情了。因为我这个牛博兄弟脾气非常拗，什么事情都爱较真，按照美国人那一套思维方式来思考问题，公司里没几个人能跟他合得来，这兄弟看实验室里貌似就哥们看起来比较顺眼（这是我估计的啊，野史未经历史考证），指定要哥们跟他，于是哥们就被这馅饼砸了一下，顺利上位了。有了这样的一个牛人在身边指导，那做事情叫一顺利啊，搞不明白的地方就直接去找，一点都不客气，我跟他客气他跟我急，唉，哥们都是被逼的呀。哥们跟他混了两年，之后哥们就换去别的公司了，不过还是在此非常感谢一下那牛博。现在合成路线确定了，该动手搞了哈。
工艺研发感想3----杂质研究
工艺研发中产品质量是我们要达到的第一目标。如果产品质量不合格，工艺其他方面做的再好，都是徒劳。说到产品质量，就离不开杂质研究。尤其是越到后期阶段，杂质研究就越深入。
说到杂质,可以分为一下几类:
1.基因毒性杂质(Genotoxic impurity)。有些物质是已知的基因毒性杂质，例如：甲磺酸酯类，卤代烃类，磷化物类等等。有些物质则要通过实验进行验证。对于有基因毒性alert基团(硝基、氨基、卤代基团、重氮等等)的化合物，可以先进行in silico的评估，对于有潜在基因毒性的化合物，再进行实验验证。如果实验结果为阳性，则证明该化合物为基因毒性化合物，反之，则归于常规杂质。对于基因毒性杂质，ICH要求对其进行严格控制，具体的限定标准要根据dose量，试验周期等来计算，通常要求ppm级。
2.重金属残留物。工艺中我们经常要用到含金属的试剂，例如Pd催化剂,Cu催化剂,Al催化剂等等.尤其是Pd和Cu催化的cross coupling反应在现在工艺路线中经常被用到，所以它们的残留，也是工艺研发中经常会遇到的问题。
3.反应副产物(side product)以及降解产物(degradation product)。这个就不多讲了，主要涉及到的是由副反应以及产物不稳定降解产生的物质。
4.carryover impurity。这部分杂质主要是由于原料没有完全参与反应，进而被带入产品中。或者是前几步的原料由于没有被完全消耗，被带入到下一步产物中，然后在相应的反应条件下，参与反应，进而被带入到下下不反应，或者一直如此下去，一直被带到API中。
杂质研究也有不同的研究阶段:
1.对于早期阶段，更多的关注点被放在了如何除去杂质，而不对杂质结构做过多的解析。
2.而如果项目进行到了晚期阶段，则要求对杂质做更深入研究：解析杂质,研究对应的除去方法，了解杂质在工艺中的行为以及工艺可以承受的杂质范围。
对于杂质研究的早期阶段，很重要的一个思维就是模块化。将每一步的整个工艺切换成若干个模块，然后分别研究每个模块的效果。这一模块化思维对于研究杂质尤其适用。下面举例说明一下：一步反应的工艺为反应结束后，加水淬灭，有机溶剂提取产品，浓缩结晶，过滤，烘干。我们可以把这个工艺分为这几个模块：反应、提取、浓缩、结晶、烘干。于是我们会对每个模块做样分析，通过数据收集，对比分析，我们就可以看出每个模块的杂质情况，除去情况，纯化情况，以及杂质的走向，进而根据这些数据开评估每个模块的效果,然后做相应的调整和优化。
而对于杂质研究的后期阶段，只做以上这些就不够了。首先我们要对主要的杂质进行结构解析，这就要求我们对反应机理有比较深刻的认识和理解，推测可能的副反应和副产物，能够分离的。分离出来做图谱解析，不能够分离的可以做MS验证。这是整个阶段中最难的一部分。有了上面的知识，我们就可以根据它的结构性质，设计相应的应对策略，跟踪它在工艺中的行为。同时做相应的spiking实验来检测工艺对于它的承受范围。
因为杂质在产品中的含量很少，对于它的分离难度会很大。我们有几个途径来实现它：
1.如果根据该反应机理，我们推测出了它的结构，我们可以通过其他合成途径来合成它。
2.如果我们无法推测它的结构，只能通过把它分离出来，做图谱解析来确定结构，我们就需要找到办法富集它：要么通过强化反应条件，增加它的含量，要么通过收集母液富集它。
由于自己尚未亲自做过晚期项目,所以以上很多讨论只是出于自己的思考,如有不对之处,还请大家指教.
工艺研发感想4----模块化研究
工艺研发是一个多学科交叉, 相当繁琐庞杂的过程, 它涉及到的有最初的条件筛选, 中间的后处理优化, 后期的杂质研究和工艺验证, 以及最后的放大生产。这是一个系统化的过程, 中间各个阶段虽然没有明确的界限, 但又有着明显的先后顺序。而且开发的不同阶段, 需要关注的侧重点也不同, 导致所采用的工具和方法也就有区别。因此在开发过程中, 如果我们将这整个工艺开发过程作模块化处理, 将繁杂冗长的开发过程, 切割为若干模块, 对不同的模块进行分派和开发, ,最后这这些模块再拼接起来, 从而收获对整个工艺研发过程的深入理解。根据工艺开发的先后顺序, 我们将工艺开发分为以下几个模块:
1. 反应条件筛选和优化
2. 后处理工艺优化
3. 杂质研究和工艺验证
4. 工艺转移和放大生产
5. 洗涤工艺研究和三废处理
1. 反应条件筛选和优化
对于这个阶段, 涉及到的主要工作是对反应试剂, 催化剂, 溶剂, 反应温度, 配比, 反应时间等主要的反应参数做优化。而由于要找到各个参数对反应条件的影响, 也能找到各个参数的影响趋势, 因此基本的逻辑是固定其他的反应参数, 而只改变一个变量，因此对于反应参数多的反应, 要做几十个反应。因此对于这个阶段, DoE工具或者平行反应对于提高工作效率就显得尤为重要。最重要的不是投反应, 而是反应前的实验设计和实验后的数据分析。在投反应前, 一定要事先设计好实验, 究竟要考察哪些参数, 所设计的实验是否可以达到目的。而实验后, 数据的结果是否能很好的得到结论。至于如何做数据分析, 我在之前的'数据整理'版块已经详细介绍过了, 这里就不赘述了。
2. 后处理工艺优化
首先我们先要界定都有哪些常用的后处理过程, 它们有: 萃取分相洗涤, 旋蒸, 打浆, 结晶和重结晶, 过滤, 烘干。
对于萃取分相洗涤, 需要注意的是是否容易分相, 是否有乳化现象。判断是否容易分相的一个简单判断标准是, 在分液漏斗震荡后, 静止30秒, 是否可以得到清晰的两相。如果可以, 则放大分相问题不大, 而如果不能, 就需要优化了, 否则在放大时, 发生乳化的概率很大。而对付乳化常用的方法有以下几类:
一、增大密度差。例如加盐水
二、 减少和水互溶的溶剂的量。比如里面有大量的四氢呋喃, 可以先旋掉大部分, 再做萃取分相。
三、物理方法。开动搅拌桨, 稍微震荡一下,不要太剧烈；或者先过滤, 将引起乳化的小颗粒过滤掉, 这在实际放大过程中会引起不必要的操作, 不推荐。
旋蒸：有几个需要注意的问题: 一个是实际放大时, 蒸馏时间要远远大于在实验室小试时的蒸馏时间, 因此产品在旋蒸条件下的稳定性测试 (产品会否分解, 会否和溶剂反应)一定要做。二是放大时不允许做蒸干操作, 因此旋蒸过程中如果后续步骤打浆或者结晶中要用其他溶剂, 涉及到溶剂置换的话, 要设置溶剂置换的点 (具体说就是旋到什么程度, 做溶剂置换, 在哪个点, 完成溶剂置换过程)。三是旋蒸过程中, 釜壁会否有结皮现象(结皮会引起受热不均匀, 易引起产品分解,从而造成产品质量不过关), 溶液中会否有固体析出, 析出固体会否结块, 如果析出固体太多, 会否有搅拌不动现象等等都是需要解决的工艺问题。这类情况要具体问题具体分析。
打浆, 结晶和重结晶：打浆主要是注意固体的颗粒度问题, 颗粒太细, 过滤时会比较慢, 同时容易出现串滤现象。还有就是固体的粘度问题, 固体比较黏, 容易引起挂壁现象, 也容易引起结块儿 (结块一则影响搅拌, 一则会包夹杂质,导致产品质量不过关)。结晶和重结晶：这里面学问比较大, 也有很多专门的文献和书籍介绍, 我就不在这里卖弄了。
过滤.：首先需要关注的就是过滤速度。对于评估过滤速度, 在实验室有一个公式, 它有滤饼厚度,直径, 过滤时间等几个参数, 收集这几个参数, 然后会给出分数, 据此作出判断。这需要化学工程方面的同事帮助。其次就是是否会串滤。串滤会严重影响收率, 同时给操作带来巨大麻烦. 然后就是关注过滤所用的设备: 通常有neusch和离心机两种。neusch通常是过滤, 搅拌, 烘干三合一或者过滤, 搅拌二合一, 因此过滤完后, 加溶剂洗涤, 它可以对滤饼进行搅拌, 这样溶剂可以和滤饼充分接触, 洗涤过程也有少量纯化作用, 它的确定是构造复杂, 清洗困难, 不适合多功能车间。而离心机, 过滤时滤饼贴在滤布上, 然后一层一层铺开, 加溶剂洗涤时, 溶剂只是淋在滤饼表面上, 且停留时间比较短, 基本对滤饼没有纯化作用, 只是带带溶剂, 它的优点是过滤快, 构造简单, 易清洗。
烘干：由于放大产品量大, 烘干时间要比在实验室长, 因此首要的是做稳定性测试；其次要注意在实验室烘干后的产品是否有结块或者粘壁现象? 这通常是湿滤饼中产品融化导致的, 它会引起产品纯度不够或者溶剂残留不过。
3. 杂质研究和工艺验证
对于杂质研究, 这部分内容主要在杂质研究一篇中有所阐述。而且自己接触这一块时间也不长, 这里就不详细展开了。需要提醒的是杂质研究是工艺研发过程中的重中之重, 这部分研究做好做透了, 可以大大提升我们的产品质量，使之质量可控有保证。
对于工艺验证, 这里指的是验证我们的工艺是否足够robust, 而不是指工艺能否能在工厂放大生产的可行性。对于这一块, 其实和杂质研究有很大的相关性, 因此我把他俩放在了一起。简单来说工艺验证就是验证我们工艺过程中所设的specifiction是否合理, 所设的点是否合理, 是否容易实现。如果是, 那么说明我们的工艺足够robust, 如果不是, 那我们还需要对工艺做一些优化, 从而达到这个要求。对于spec的设定, 主要是为了确保我们得到的产品质量符合要求。因此spec设定多少, 需要有充足的实验数据支持。例如反应转化率我们设定为>98%, 如果我们在生产过程中只能达到97%, 是否会对最终的产品质量有影响呢? 如果没有, 那这个98%设定的就不合理。最佳情况就是spec设定在临界点处, (当然这个临界点指的是向上的临界点)。而实现方法就是尽可能多的做spiking实验, 在反应过程, 在后处理过程, 在纯化过程, 通过这些spiking实验, 找到我们所需要的临界点, 从而对我们的工艺有一个比较准确全面的认识。
4. 工艺转移和放大生产
对于工艺转移, 主要考察有以下几点:
一、开发的工艺和中试或者工厂设备的匹配程度。
在工艺做好之后, 将工艺转移至中试或者工厂放大时, 要考虑我们所开发的工艺是否适合工厂的设备要求。当然对于有经验的工艺开发人员, 在工艺研发之初就已经把设备因素考虑进去了, 这样可以大大提高工艺研发的效率。如果有些细节部分不是和设备完全匹配的话, 这时就要结合设备的要求在实验室中对工艺做一些调整。
二、 工艺是否能够在中试或者工厂完全重现。
通常实验在实验室小试和在工厂放大会有很大的区别, 尽管我们会做各种实验去评估放大因子, 但实际放大过程中, 还是经常出现和小试情况不匹配的问题, 我们称之为偏差。当预生产批次出现偏差时, 这是一个很好的深入了解所开发工艺的过程, 所以对于偏差的处理就显得尤为重要。很多人只是忙于生产, 所以跳过调查原因的环节, 只是寻找解决办法, 从而把出现的偏差弥补过来, 保证下面的生产顺利进行。这样的做法我们不推荐, 因为它漏掉了一个很重要的环节: 寻找roote cause。只有把引起偏差的原因找到, 再做下一批次时, 才不会再范同样的错误. 当然有时候, 交货任务确实很重, 这时可以先跳过原因寻找, 不过在完成生产之后, 一定要把rootecause找到, 从而把偏差关掉. 只有这样严格要求, 才不至于在生产中重复犯同样的错误。那么如何去寻找roote cause呢?尤其对于一些很微小的原因引起的偏差确实不易发现, 这里推荐<practical process research& development >中文版“第十五章故障排除'里面的分析偏差的方法。我认为找原因的思路很重要, 确定了思路后, 在相应的设计实验来验证. 按照文章中的方法, 绝大多数的偏差的roote cause都能找到。
放大生产。在完成了上述的工艺转移之后, 就是按部就班的生产了。这里有两点需要注意:
一、对操作人员的培训。在开始生产之前, 一定要由生产经理或者车间主任对将要参与生产的所以操作人员进行培训, 要细化的每一个操作, 不仅要知道如何操作, 还有让他们明白每个操作的意义, 以及不正确操作可能带来的影响。这样做主要是减少实际生产过程中的误操作风险。
二、对中间的分析样品留样, 以备将来追溯用。设立专门的留样室, 由分析人员专人管理, 在送分析样品时,也要送两份, 一份做分析检测用, 一份专做留样用。可追溯性是对大生产的一个很重要的要求。
5. 洗涤工艺研究和三废处理
对于洗涤工艺研究, 很多研究人员容易忽视,尤其是刚开从事工艺研究的人员。但在实验室刷一个瓶子简单, 而放大到工厂后, 如果要刷, 那就意味着工作人员要钻进反应釜去刷了, 可以想象难度有多大。因此我们在开发工艺的同时, 一定要开发一个合适的洗涤工艺。这个洗涤工艺主要就是研究反应产物以及所用到的试剂的溶解性。这里遇到问题最多的就是活性炭的处理。对于有些反应需要用活性炭脱色或者除钯时, 反应处理完后附着在釜壁上的活性炭洗涤是一个大问题, 由于它溶解度差, 常规方法通常无法把它洗干净。现在有一个改进方法, 市面上有商品化的碳柱, 将要处理的反应液流过碳柱, 即可达到目的。
三废处理。由于现在对环保的要求, 三废处理也一直是各大药厂的一个很大开支。至于如何做到合理的三废处理, 本人目前经验尚浅, 就不赘述了。
