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《科学》:促癌基因到底是敌是友?看完这份研究我抑郁了

 微笑如酒 2020-01-09


祸兮福之所倚,
福兮祸之所伏。
                          ——老子
       凝视着这张太极图,仔细想来两千多年以前老子的这句话至今也并未过时。就在最近有比利时的研究团队在《Science》上发文,文章报道称,著名的促癌信号通路Hippo信号通路,也扮演了抑癌角色

       无论是在人身上还是小鼠模型中,Hippo信号通路都“积极”地参与了肿瘤的发生发展。YAP和TAZ做为转录共激活因子,是Hippo信号通路中最关键的参与者,在众多癌症患者中高表达。Hippo通路可以影响细胞的生存与增值,影响细胞干性,肿瘤转移等等,此外更重要的一点是,Hippo通路的激活与否影响着细胞和器官的大小。

     在肿瘤微环境中,除了免疫细胞,肿瘤周围的正常细胞也是肿瘤微环境的重要组成部分,在肿瘤的发生发展过程中扮演了非常重要的角色。按照以往的认知和思考逻辑认为,肿瘤周围的正常细胞是极其容易被肿瘤细胞策反的,那么这些正常细胞是不是因为被策反,所以Hippo通路被激活了呢?Hippo通路在肿瘤周围的正常细胞中是不是在“助纣为虐”呢?
为了搞清楚这个问题,该研究团队构建了以尾静脉注射方式激活Notch和HA-AKT信号为基础原理的小鼠肝癌模型。命名为N-Akt小鼠肝癌肿瘤模型。
肿瘤模型诱发以后有意思的现象发生了:
  1. 肝癌肿瘤组织中YAP和TAZ高表达(这肯定是意料之中的),此外呢,在肿瘤周围的正常组织中,通常意义上我们认为的促癌基因YAP和TAZ也是高表达的,但是呢,在不患病的正常肝脏组织中是几乎测不到表达的。

  2. 肿瘤周围的正常组织中,Notch受体和HA-AKT表达是很低的,这说明不是实验处理的直接因素激活了Notch和HA-AKT进而激活Hippo信号通路的。这预示着肿瘤细胞极有可能给了这些肿瘤周围正常细胞某些信号。

那么临床样本中也是这样的现象吗?
为了进一步验证这个结论,研究人员82例肝细胞肝癌和26例肝内胆管癌的肿瘤样本,实验证明超过半数以上的病人,YAP和TAZ在其肿瘤周围肝细胞中发生了积累。在正常的健康肝脏中YAP和TAZ的表达水平却很低。


在临床样本中,YAP也在肿瘤周围的正常细胞发生了积累,而不是其它肝脏疾病

研究进展到这里,研究人员忍不住在想,这些受到肿瘤影响的周边正常细胞到底是怎么回事儿?难道是被黑化了吗?


为了探究肿瘤周围组织中YAP和TAZ的作用,研究人员在诱导肿瘤发生的同时,又组织特异性的敲除了肿瘤周围细胞中YAP和TAZ的表达,让人大吃一惊的是,周边正常组织YAP和TAZ的敲除居然大幅提升了肿瘤的发生发展!
这不得不说让人感到非常的意外,非常的震惊!本来以为被黑化的周边组织难道是“正义骑士”,它们明明表达促癌基因YAP了呀?为什么敲除之后肿瘤反而越发“茁壮成长了呢”?


可以说这颠覆了我们的认知,因为肿瘤中的“促癌基因“YAP”在肿瘤周边正常组织的表达是抑癌的!
为了验证这个推论,研究人员又在肿瘤周边细胞中组织特异性敲除YAP/TAZ的抑制基因LATS1/2,在意料之中的是因为YAP的活化,整个肝脏组织变大了。更为有意思的是,肿瘤周边组织中YAP/TAZ的特异性激活,抑制了肿瘤的生长!


说到这儿,突然想到一个问题


到底是肝脏周边组织的过度增殖挤占了肿瘤的发展空间,进而抑制肿瘤;还是因为YAP/TAZ在周边组织的激活,特异性的抑制肿瘤发生发展?换句话说是不是只要促进肿瘤周边正常组织的增殖就能起到抑癌效果?
于是研究人员试图在肿瘤周边正常组织中敲除PTEN并过表达促癌基因BRAF,结果并没有什么明显的效果。事实证明,YAP/TAZ通路在肿瘤周边组织的激活才是抑制肿瘤发生发展的关键!


进一步研究发现,肿瘤周围健康的组织细胞诱导了肿瘤的非凋亡形式的程序性细胞死亡,这一过程是通过激活BCL2实现的。这种细胞竞争机制非常的有意思。
Hippo通路在肿瘤中的激活是促癌的,但是在肿瘤周边组织的激活有抑癌的。由此也可以看出,精准地靶向治疗,精准地药物投递,在以Hippo为靶点的肿瘤治疗中非常重要!


小榴莲说到这突然想起了唯物辩证法的一些著名论点:
  1. 所谓发展,是指事物由简单到复杂、由低级到高级的变化趋势,其实质是新事物的产生和旧事物的灭亡。一个事物的发展往往是一个“不平衡→平衡→新的不平衡→新的平衡”的波浪式前进、循环往复式上升的过程,而一个个有限的过程就组成了无限发展的世界。

  2. 世界是一个有机的整体,世界上的一切事物都处于相互影响、相互作用、相互制约之中,反对以片面或孤立的观点看问题。

  3. 矛盾(即对立统一)是事物普遍联系的根本内容。所谓矛盾,在辩证法中是指“事物内部或事物之间的对立统一的辩证关系”;矛盾的双方总是“相比较而存在,相斗争而发展”的。

果然这个世界上,学问都是相通的。
这话从何说起呢

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