『Nature Medicine』脂肪因子或是糖尿病“良药”？！

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极养日报

撰稿｜Candy Zheng APD, MPH

校稿｜Haoran PHD   编审｜Xinyin PHD, RD

编辑｜Kui Ye   设计｜Fay

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难度：★★★☆☆   类型：小鼠研究   字数：1487

『Nature Medicine』

脂肪或是糖尿病“良药”？！

最新发现｜胰岛素是控制2型糖尿病的一种手段，然而一些胰岛素促分泌素被认为会加速β细胞的凋零，则被限制作为药物使用。来自康奈尔医学院和哈佛医学院的Jennifer E.Ho 和James C.Lo博士研究团队为了探究一种胰岛素分泌素——脂肪因子adipsin对β细胞的影响，进行了一项小鼠试验，于2019年11月7日发表在《Nature Medicine》。研究结果表明：脂肪因子adipsin有降低糖尿病小鼠的高血糖作用，同时阻止β细胞的去分化和死亡，使其存留下来^[1]。

▲ 图片来源｜Nature Medicine

DOI:10.1038/s41591-019-0610-4

背景｜在2014年James Lo博士团队发表的文章中，adipsin被认为其能够通过合成多肽类C3a，促进胰岛素分泌^[2]。

研究设计｜

研究分为两部分：

• 探究adipsin对已患有糖尿病的小鼠（db/db小鼠）的β细胞的长期影响，将db/db小鼠分为两组。
  ❖ db/db-Adipsin（实验组）：将腺相关病毒表达adipsin（AAV-Adipsin）注射db/db小鼠体内
  ❖ db/db-GFP（对照组）：将绿色荧光蛋白（GFP）注射db/db小鼠体内，作为对照
• 探究adipsin过度表达在无糖尿病小鼠（WT小鼠）体内的影响，将WT小鼠分为两组
  ❖ WT-Adipsin（实验组）：将腺相关病毒表达Adipsin（AAV-Adipsin）注射WT小鼠体内
  ❖ WT-GFP（对照组）：将绿色荧光蛋白（GFP）注射入WT小鼠体内，作为对照

为了更好地观察β细胞的长期变化，研究人员将小鼠的胰岛移植到了小鼠的前眼房。

小科普 >>>

AAV：在本研究期间可持续性提供adipsin。

db/db小鼠：为肥胖且患有糖尿病的小鼠模型，其特征为β细胞重量降低，严重高血糖，低胰岛素和脂肪酶缺乏。

胰岛：是由一个个细胞团组成，其中包括了β细胞团。

研究发现｜

• 这些小鼠的眼部胰岛有什么变化？

  答：两个月后，db/db-GFP小鼠的眼部胰岛开始逐渐减少，同时伴有β细胞凋亡、高血糖、胰岛素减少症、β细胞面积显著下降。而所有注射AAV的小鼠的眼部胰岛比原来面积的1.5倍还大（如图一）。

▲ 图一 小鼠眼部内的胰岛变化，上排为db/db-GFP小鼠，下排为db/db-Adipsin小鼠。从左至右分别是脂肪酶注射后0、1、3、6个月的情况。圆圈区域是胰岛。方框内是放大的状态。

• 注射AAV对db/db小鼠的空腹血糖和胰岛素有什么影响？
  答：注射AAV后，db/db小鼠的空腹血糖下降，且在四个月时接近正常小鼠的数值；同时，在注射2~3个月后，空腹胰岛素水平上升（如图二）。

▲ 图二 红色和紫色分别为注射了adipsin的db/db小鼠和正常小鼠，蓝色和绿色分别为其对照组。

• 注射AAV对db/db小鼠的β细胞有什么影响？
  答：在注射AAV一个半月后（相当于糖尿病前期），db/db小鼠的β细胞重量相较于其对照组小鼠的β细胞要增加35%。在注射AAV六个月后（相当于糖尿病后期），db/db小鼠的β细胞重量是其对照组小鼠的β细胞的2倍（如图三）。

▲ 图三 注射脂肪酶后的β细胞重量变化

• 注入脂肪酶对非糖尿病小鼠有不良影响吗？
  答：WT-Adipsin小鼠和WT-GFP小鼠的空腹血糖、胰岛素、眼部胰岛形态和生长都没有区别，说明在该研究涉及的剂量区间内，人为增加adipsin应该是安全的。

• Adipsin的作用机制是什么?
  答：作者发现adipsin/C3a可以降低Dusp26磷酸化，进而降低核心β细胞识别基因，使其对细胞死亡的敏感度下降。抑制Dusp26可以改善高血糖，且对胰岛细胞有保护作用。

小科普 >>>

Dusp26（dual specificity phosphatase 26，双特异性蛋白磷酸酶26），具有多种生化功能，如RNA聚合酶II激活转录因子结合，p53结合，磷蛋白磷酸酶活性等。

• 人体内的adipsin含量如何？与糖尿病风险有关联吗？
  答：研究人员通过一项大型研究（6886名参与者），发现血清adipsin浓度高的人患糖尿病的风险比adipsin浓度低的人低。另外，adipsin的含量与皮下脂肪含量有关，但与内脏脂肪含量无关。

研究意义｜2型糖尿病的治疗至今还是医学界的一个难题。本研究发现：利用脂肪因子adipsin作为胰岛素分泌素在降低高血糖的同时，可以使β细胞的重量和数量不受到严重减少。虽然这个研究结果目前由动物试验得来，但这也为接下来的糖尿病科学研究提供了一个振奋人心的新方向。