预防宫颈癌人乳头瘤病毒疫苗的选择及预防效果评价

王建六，北京大学人民医院副院长，妇产科主任

赵超,王建六.预防宫颈癌人乳头瘤病毒疫苗的选择及预防效果评价[J].中国临床医生杂志,2019,47(9):1036-1038.

人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是无包膜、双链的脱氧核糖核酸 (DNA)病毒, 属乳头瘤病毒科。HPV 基因被主要衣壳蛋白 ( L1)和次要衣壳蛋白 ( L2)这两种结构蛋白包被。已知的HPV基因型有100多种,70% 的侵袭性宫颈癌由 HPV16型 (HPV16)和 HPV 18型 (HPV18)引起，其中HPV16诱发癌变的潜力最大。在国内HPV 感染导致5.4%女性和0.5%男性罹患肿瘤，其中宫颈癌占女性肿瘤82.7%。据估计，2015 年国内新发宫颈癌 9.89万例，死亡3.05万例。国内宫颈鳞癌患者中，HPV16 最常见（76.6%），其次是 HPV18（7.9%）、HPV31（3.2%）、HPV52（2.2%）和HPV58（2.2%）；子宫颈腺癌患者中HPV16、18型的感染率分别是35.1%和30.6%。HPV6型和HPV11型的致癌风险较低，但 90% 的尖锐湿疣是由这两种基因型引起的。HPV 感染人体后, 机体针对HPV衣壳蛋白 L1和 L2产生的中和抗体，能预防HPV感染。预防性HPV疫苗通过重组 DNA 技术表达 L1蛋白, 诱导机体产生中和性抗体, 预防HPV感染。

01  HPV疫苗特点及适应人群

1.1   疫苗特点 HPV预防性疫苗是一种亚单位疫苗。现有疫苗是由病毒衣壳蛋白 L1或 L1与 L2组成, 在细胞内可自我组装成病毒样颗粒 (viruslike particles，VLPs)。VLPs具有与完整病毒相同的抗原空间表位，可激发机体的CD4+T 细胞介导的体液免疫应答, 刺激机体产生高效价保护性中和抗体，从而保护疫苗接受者不被疫苗所代表类型的 HPV病毒感染。因此，VLPs是一种合理的预防性疫苗。由于VLPs只含病毒抗原，不含病毒 DNA，具有免疫原性的同时，不会导致病毒感染或诱发癌症，使用安全。

目前，全球有三种预防性 HPV 疫苗：①针对HPV6/11/16/18的四价疫苗；②针对HPV16/18的二价疫苗；③针对 HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58 的九价疫苗。二价、四价和九价疫苗分别于2016年7月、2017年5月和2018年4月获得国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）批准。截至2017年3月31日，全球已有71个国家和地区（37%）将女性接受HPV疫苗接种纳入国家免疫规划，有6个国家也同时将男性HPV疫苗接种纳入其中。

1.2  适应人群  ①四价疫苗（Gardasil）在全球批准适用于9～45岁女性及9～26岁男性，预防由HPV6/11/16/18型感染所引起的癌症、癌前病变、不典型病变、生殖器疣以及感染；在国内批准适用于20～45岁女性；②二价疫苗（Cervarix）在全球及中国已获准在9～45岁女性中用于预防HPV16和18型引起的宫颈癌前病变和宫颈癌；③九价疫苗（Gardasil9）在全球批准适用于9～26岁的女性和9～15岁的男性，以预防HPV16、18、31、33、45、52和58型引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌，以及HPV6和11型引起的生殖器疣；在中国批准适用于16～26岁女性。

02  宫颈癌预防疫苗的预防效果客观评价

预防性HPV疫苗对无HPV感染的人群有高度的有效性。二价和四价疫苗对HPV16/18导致的宫颈高级别癌前病变及癌（cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse，CIN2+）、阴道和外阴高级别癌前病变及癌的保护率可达98.0%～100.0%；四价疫苗还可预防90%～100%的HPV6/11引起的男性阴茎、肛周及外阴的尖锐湿疣；九价疫苗除具有四价疫苗对HPV6/11/16/18持续感染及相关病变的预防效果外，还能预防由HPV31/33/45/52/58引起的约97%宫颈、外阴及阴道部位的高级别癌前病变和癌。

澳大利亚（使用四价疫苗）和苏格兰（使用二价疫苗）的研究数据表明两种疫苗均能够有效预防HPV感染及其相关疾病：如癌前宫颈疾病和生殖器疣。此外，HPV疫苗还具有明确的群体保护效果，此效果表现为开展疫苗接种项目后，未接种过HPV疫苗的女性和男性中HPV感染、生殖器疣以及宫颈疾病的发病率均降低。

2.1 二价疫苗预防效果客观评价  苏格兰针对HPV感染保护效果的7年横断面研究发现，在开展免疫规划项目后，HPV16/18感染率下降明显。并且HPV 31/33/45的感染率也有显著下降。其中，接种疫苗的12～13岁人群的HPV 16/18感染率与未接种人群相比下降了89%，而HPV 31/33/45感染率下降了85%。在免疫规划项目中，二价HPV疫苗还表现出了一定的群体保护作用。1995年出生队列中未接种疫苗的人群相对于1988年出生队列未接种疫苗的人群，其HPV16/18的感染风险下降了87%，HPV 31/33/45风险下降了55%。

    苏格兰针对宫颈疾病保护效果回顾性研究发现：随接种覆盖率的升高，宫颈病变检出率显著下降：重度宫颈上皮内瘤样病变及癌（cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse，CIN3+）降低了89%（95%CI：81～94），CIN2+降低了88%（95%CI：83～92）。二价HPV疫苗对CIN1和CIN2的保护效果分别为78%和89% 。二价HPV疫苗对CIN3+的保护效果为86%。12～13岁未接种人群CIN1、CIN2和CIN3+分别降低了63%、67%和100%。

2.2  四价疫苗预防效果客观评价  在国外的三期临床试验中，9～26岁女性人群评价了接种3剂四价HPV疫苗的保护效力、免疫原性、长期保护效果和抗体持久性。对16～26岁女性人群随访3～4年的国外临床试验汇总结果显示：四价HPV疫苗对HPV16/18型相关CIN2+的保护效力高达98.2% (95%CI:93.5,99.8)，对HPV6/11/16/18相关的宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）或宫颈原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）的保护效力为96.0%(95%CI:92.3,98.2)。1项对24～45岁血清学阳性但DNA阴性的女性人群随访4年的国外临床试验结果显示：四价HPV疫苗对包括HPV16/18型在内的CIN 等HPV相关病变的保护效力为66.9%。

1项对20～45岁中国女性的随机、双盲、安慰剂对照研究中，共纳入3006例20～45岁女性受试者（安慰剂组1503例，疫苗组1503例），随访至第78个月，结果显示：四价HPV疫苗对HPV16/18型相关CIN2+的保护效力高达100%，四价HPV疫苗对宫颈部位6个月和12个月持续感染的保护效力分别为91.6%和97.5%。

2.3  九价疫苗预防效果客观评价  九价HPV疫苗的关键临床研究（P001）为多中心、随机、双盲、以四价HPV疫苗作为阳性对照的临床研究，对18个国家和地区，105个临床试验点。HPV6/11/16/18相关主要检测指标：①首针接种第7个月免疫原性非劣效比较（9价疫苗∶4价疫苗）；②HPV31/33/45/52/58相关主要检测指标:31/33/45/52/58相关CIN2/3+,VIN2/3+,VaIN2/3+发生率的下降（9价疫苗∶4价疫苗）；③在16～26岁女性中比较了九价HPV疫苗和四价HPV疫苗的免疫原性。结果显示：九价HPV疫苗诱导的免疫应答不低于四价HPV疫苗。各组抗体阳转率为98.2%～100%；推断九价HPV疫苗对HPV6，11，16和18型相关的持续感染、宫颈癌及其病变的保护效力与四价HPV疫苗相当。

1项对16～26岁女性(14215例)符合方案保护效力人群随访至第3剂，67个月后的全球临床试验结果显示：九价HPV疫苗对HPV31/33/45/52/58型相关的CIN2/3，AIS或宫颈癌保护效力高达97.1%(95%CI:83.5～99.9)。在16～26岁的东亚女性符合方案保护效力人群中，九价HPV疫苗预防HPV31、33、45、52或58型相关的CIN2/3，AIS或宫颈癌的保护效力为100%(95%CI:33.5%,100%)。

     根据临床试验和上市后效果评估数据，二价和四价疫苗还可对HPV16/18之外的其他HR-HPV型别有一定程度的交叉保护作用，尤其是对HPV31/33/45。研究报道二价疫苗对任意HPV型别引起的CIN2+、CIN3+分别有64.9%和93.2%的保护率，这也反映了交叉保护作用。但目前对九价疫苗的交叉保护作用程度还尚不清楚。

03  预防宫颈癌人乳头瘤病毒疫苗的选择

WHO从2009年起开始发布HPV疫苗的立场文件，2017年版HPV疫苗的立场文件整合了HPV疫苗领域的最新研究进展，主要包括九价疫苗的批准上市和疫苗效果的最新数据，提供了疫苗选择的指导原则，更新了对目标人群的接种策略，以及新增了对多个年龄组女性接种的推荐建议。WHO推荐9～14岁女孩为HPV疫苗接种主要目标群体，在不影响正常免疫接种服务和宫颈癌筛查、符合成本效益原则、经济上可承受、具备可行性的前提下，可推荐≥15岁女性或男性接种 HPV 疫苗。现有证据表明，二价、四价和九价疫苗在免疫原性，预防HPV16/18相关宫颈癌的效力和效果方面差异无显著性，三种疫苗都可预防大部分的癌症。在选择HPV疫苗纳入国家免疫规划时，应考虑当地HPV相关公共卫生问题（宫颈癌、其他HPV 相关癌症或生殖器疣）的负担、批准的HPV疫苗使用人群范围、疫苗价格、供给、免疫规划等。

综上所述，二价和四价疫苗对HPV16/18导致的CIN2+、阴道和外阴高级别癌前病变及癌的保护率可达98.0%～100.0%；在中国分别批准适用于9～45岁女性及20～45岁女性。四价疫苗还可以预防90%～100%的HPV6/11引起的尖锐湿疣。九价疫苗在中国被批准适用于16～26岁女性，除具有四价疫苗对HPV6/11/16/18持续感染及相关病变的预防效果，还能预防约97%的由HPV31/33/45/52/58引起的宫颈、外阴及阴道部位的高级别癌前病变和癌。 

参考文献略。

《中国临床医生杂志》

遇见好文章