切实提高膜性肾病的诊断与治疗

邵凤民

医学博士、主任医师、二级教授、博士生导师、国务院特殊津贴专家、河南省“五一劳动奖章”获得者。现任河南省人民医院院长，兼任中国医师协会肾脏内科医师分会常委。长期致力于肾脏病、风湿病的临床与基础研究。

膜性肾病是成年白人肾病综合征最常见的病因，其原因是肾小球基底膜（glomerular basement membrane,GBM）上皮下区域抗原抗体复合物的形成。

 1 病因

膜性肾病病因首先应排除与自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染和药物等有关的继发性膜性肾病，然后方考虑原发性膜性肾病。近年来，原发性膜性肾病在三甲医院肾活检病例中所占的比例接近40%，且居高不下。侯凡凡院士发现与PM2.5超标有关，国内PM2.5超标严重的地区，该病发病率高于PM2.5较低的地区也证明了这一观点。既往认为膜性肾病属于原位免疫复合物沉积造成的免疫性损伤,前几年，我们高估了磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）的作用，企望有朝一日通过血清PLA2R的监测就可以明确大量蛋白尿的原因并将其命名为“抗PLA2R病”，从而省去做肾活检和组织病理这一环节。后来发现人类PLA2R的存在可能是冗余的，它能使易感个体遭受自身抗体介导的损伤，而对于人类足细胞的结构和功能是否起到作用尚不清楚。1型血小板反应蛋白7A域（thrombospondin type-1 domain-containing 7A，THSD7A）可以调节内皮细胞迁移，但其在肾小球内皮细胞上并不表达，THSD7A参与细胞-细胞和细胞-基质相互作用，提示其可能有助于足细胞黏附在肾小球基底膜。PLA2R或THSD7A自身抗体可通过两种机制引起足细胞损伤：①PLA2R或THSD7A作为被动的靶抗原与其自身抗体行成免疫复合物激活了补体进而导致损伤；②自身抗体对目标抗原的直接损伤作用，确切机制并不清楚。以往研究表明，PLA2R或THSD7A在原发性膜性肾病的靶抗原中占比分别为70%～80%和1%～5%。其他导致原发性和继发性膜性肾病的靶抗原尚不清楚。特发性膜性肾病（IMN）仍是成人肾病综合征的常见病因。

2  发病机制

     2009年,通过鉴定肾小球沉积的IgG是足细胞受体、PLA2R，明确了特发性膜性肾病的自身免疫性质，并在70%～75%的病例中发现了PLA2R自身抗体。这种抗PLA2R自身抗体，主要是IgG4亚类，已在血清中使用酶联免疫吸附试验测定，并已被用于辅助诊断和监测对免疫抑制治疗的应答。2014年，第二个自身抗原—— THSD7A被鉴定出来，活检标本的免疫染色进一步检测到，在活检时自身抗体血清阴性的病例中，有5%～10%的患者在沉积的免疫复合物中存在PLA2R或THSD7A抗原。因此，术语IMN现在应被原发性或者自身免疫性膜性肾病（抗PLA2R或抗THSD7A阳性）取代，该术语将以前指定的特发性膜性肾病病例中的80%～90%进一步分类。其他疾病相关的继发性膜性肾病病例与这些自身抗体的关联性较低，但其在继发性疾病中的真实发生率仍有待确定。

最近Sethi发现了一组新的蛋白质--ext1和ext2，它们与PLA2R和THSD7A双重阴性的膜性肾病相关。Sethi等评估了48例PLA2R阴性的假定原发性膜性肾病和狼疮膜性肾病病例，对免疫组化定位的新抗原进行鉴定，发现：①在所有PLA2R相关的膜性肾病病例中都不存在ext1和 ext2，活检结果显示，在26例ext1/ext2相关的膜性肾病病例中，有81％属于包括狼疮性膜性肾病在内的自身免疫性疾病；②所有ext1/ext2相关膜性肾病病例的肾活检标本均在免疫荧光显微镜下显示出增厚的肾小球基底膜，沿毛细血管壁呈现明亮IgG和C3染色的特征性表现，以及电子显微镜下的上皮下沉积物。这表明：ext1和ext2可能代表继发性（自身免疫）膜性肾病的靶抗原或生物标志蛋白。对膜性肾病的分类和预测患有原发性膜性肾病但具有自身免疫特征的患者是否会发展为狼疮膜性肾病具有临床意义。

欧洲的研究发现在白人和亚亚裔人群中携带HLA-DQAI和PLA2R1，内含单核苷酸多态性（SNP)的患者发生特发性膜性肾病的风险较高。中国的研究表明：DRB1*1501、DRB1*0301、DRB3*0202是汉族膜性肾病的等位基因，虽然PLA2R的多态性对原发性膜性肾病具有高度特异性，但致其风险增加的原因并不明了。大多数特发性膜性肾病患者的抗PLA2R和抗THSD7A抗体亚型是IgG4,肾小球免疫沉积和肾小球洗脱液也发现了IgG4，但并不清楚IgG4是单独致病还是与少量的IgG1或IgG3共同致病。有证据提示补体在原发性膜性肾病的足细胞损伤中起重要作用，但多为间接证据，包括肾小球C3、C4和C5b9沉积及C5b9在膜性肾病活跃期随尿液的排泄；目前尚缺乏抗PLA2R和抗THSD7A抗体在体内激活补体的证据。

3  临床表现

80%的原发性膜性肾病患者表现为肾病综合征，20%的患者出现非肾病蛋白尿。不经治疗，约有1/3的患者会出现自发性缓解，尤其是那些没有或低抗PLA2R水平的患者，在10年内有1/3的患者会发展为终末期肾病，其余的患者会发展为无进展的慢性肾脏病。蛋白尿可持续数月后，循环抗PLA2R/THSD7A抗体不再检测（免疫缓解）。从诊断时起，所有原发性膜性肾病患者都应接受支持性治疗，以尽量减少蛋白质排泄。诊断时抗PLA2R/THSD7A水平升高，蛋白尿＞3.5g/d，经6个月的支持治疗或肾病综合征并发症后蛋白尿未能降至＜3.5g者，应考虑免疫抑制治疗。公认的治疗方案包括类固醇/环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂和B细胞耗竭。在适当的管理下，只有10%或更少的人会在未来10年内发展出终末期肾病。

4  药物治疗及转归

    钙调磷酸酶抑制剂(calcineur ininhibitors,CNIs)（环孢素或他克莫司）既可作为单一疗法，也可与低剂量类固醇联合使用，他克莫司已被证明可降低蛋白尿、降低肾功能丧失率和降低PMN中的抗PLA2R水平。CNIS的优点包括：与细胞毒性药物相比，感染和恶性肿瘤的发生率较低；如果不使用类固醇，则可采用单一疗法。CNIS的缺点包括长期肾毒性，因此需要密切监测药物水平，并且增加了高血压和糖尿病的发病率。CNIS的复发率（40%～50%）也高于环磷酰胺（25%），但随着治疗时间的延长，复发率可能会降低，一些人主张使用低剂量的环孢素A   （cyclosporine A， CsA）作为维持治疗来减少或预防复发。CNIS不仅降低了抗PLA2R水平，而且对稳定足细胞肌动蛋白细胞骨架有直接作用，后者降低了蛋白质滤过。

环孢素为脂溶性，在胆汁作用下吸收，经肝代谢的产物由胆汁排出，不能经肾清除。主要分布于血管外的全身各组织中，脂肪内浓度最高，其次为肝、肾上腺和胰。血液中33%～47%的环孢素存在于血浆中，4%～9%存在于淋巴细胞中，5%～12%在粒细胞中，41%～58%在红细胞中，血浆中90%的环孢素与脂蛋白结合。CSA的治疗作用、毒性反应与血药浓度相关，安全范围窄。CsA全血治疗浓度参考范围为100～200ng／ml。临床治疗中，成人CsA给药剂量若达到5mg/( kg·d)，即使血药浓度低于治疗窗，增加CsA的给药剂量也会增加毒性。36.5%～46.8%的患者服用环孢素可引发肝毒性，主要表现为胆红素和转氨酶升高，肾功能异常可表现为肌酐清除率下降、血肌酐升高、血尿素氮升高、高钾血、高尿酸血症及高钾血性或高氯酸性肾小管酸中毒；环孢素还有胰岛毒性；神经系统常见的不良反应为非自主震颤，通常发生于移植后，并伴发高血压，降低剂量可减轻病症，此外，环孢素还具有高血压、多毛症等不良反应。

他克莫司作为一种新型免疫抑制剂为脂溶性，经胃肠道吸收，空腹时吸收速率和程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但胆汁不会影响其吸收。用药1～3h血药浓度达峰值。主要在肝脏和肠黏膜被CYP3A酶系代谢，原形药物在尿液和粪便中的排泄不到0.5％。故在应用时应密切监测他克莫司血药谷浓度及不良反应，起始用量为0.05 ～ 0.075 mg/(kg·d)，早、晚餐前1h空腹口服，目标谷浓度 4～8ng/ml。常见不良反应：贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常；癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调。

虽然我们使用免疫抑制剂可以使相当高比例的原发性膜性肾病患者获得免疫缓解，但大部分情况仅是部分缓解，还有一部分患者用尽了目前的治疗方法，蛋白尿依然不能得到缓解。研究发现，利妥昔单抗可以靶向作用于CD20阳性的B细胞，并清除特异性表达PLA2R和THSD7A的B细胞，防止浆细胞产生相应的自身抗体，但需要进行骨髓预处理，这种预处理对机体的损伤大于应用免疫抑制剂带来的损害。尽管已经进行了大量的平行观察，许多问题仍然没有得到解答。

原发性膜性肾病的临床不良结果可以分为短期和长期。短期内，它们包括肾病综合征的并发症，如血栓和血栓栓塞事件的发生，这些事件与低蛋白血症的程度成正比，并且白蛋白水平显著降低，约2.8g/L，感染的风险也增加。与恶性肿瘤的相关性已被充分证实：在60岁以上的患者中，20%的患者在3年内可能会出现肿瘤，而在抗-THSD7A患者中更常见，其中20%的患者在3个月内检测到恶性肿瘤；膜性肾病最令人担心的长期后果是肾功能的逐渐丧失，60%的未治疗的患者中约有35%的患者最终在10年内发展为终末期肾病。进展危险因素包括年龄、男性、肾小球滤过率降低、一些低分子量标志物（如β₂微球蛋白）排泄量增加、治疗后抗PLA2R水平持续升高、活检样本中的C3染色、C3dg和B5b-9尿排泄量增加。膜性肾病肾静脉血栓的发生率40%～50%，肺动脉栓塞发生率11%，30%患者可以自身缓解，至于哪种类型可以缓解，又为什么能够缓解，依然是雾里看花。追求自我免疫耐受是我们的努力方向。

基于膜性肾病的发生率，机制的复杂性，治疗的欠规范性，我们组织了这一专题，包括了膜性肾病的病理学特点及诊断、发病机制、并发症的诊断和处理及精准治疗等内容，以求给大家启迪，但愿这组稿件对大家的临床和教研工作有一点帮助。

本文见刊于《中国临床医生杂志》第9期