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参考建议1和2 宫腔镜检查或生理盐水灌注导致肿瘤外溢的风险 以前用宫腔镜或生理盐水超声检查子宫内膜增生或子宫内膜癌的妇女，曾有关于肿瘤溢出和癌症恶化的担忧。自2014年以来，腹腔冲洗已不再是国际妇产科联合会子宫内膜癌分期的一部分。目前尚无前瞻性或回顾性研究显示接受过内窥镜诊断程序的患者有任何不良后果。 组织病理学方面的考虑 世界卫生组织采用子宫内膜增生的2层或2分类以提高观察者间的可重复性（表3）：非典型性增生与非典型性增生. 不伴非典型增生组织病理学 子宫内膜可能表现为息肉样和囊状增厚，但也可能是可变的。镜下，腺体大小和形状各异，腺上皮内呈不规则的囊状轮廓和有丝分裂的图形，而间质数量是多变的。良性子宫内膜息肉，尤其是呈碎片状时，腺体可能不规则/扩张，可被误解为增生不伴非典型；然而，虽然息肉是局灶性的，增生不伴非典型则是弥漫性的。另一个发现是“子宫内膜增生紊乱”，其中腺体不规则性超过正常的增生性子宫内膜，但未出现非典型性增生。 非典型增生组织病理学(子宫内膜上皮内瘤变) 子宫内膜也可能增厚和息肉状，但这是可变的。镜下，复杂的腺体密集(导致基质减少)，伴有核异型性(>1毫米大小)，与相邻的未受影响的腺体明显不同。良性化生和假性腺样病变应排除在外。镜下，不典型增生缺乏子宫内膜样腺癌的间质增生和广泛的腺体融合。 孕激素治疗增生的组织病理学 孕激素治疗可以改变增生的外观(例如，假性蜕膜化似乎可以减轻腺体拥挤和细胞学上的不典型性)。因此，接受孕激素治疗时，当再次活检中没有增生不应被解释为清除。另一方面，孕激素治疗期间的残留病灶被标记为“孕激素治疗的不典型增生”。在孕激素治疗结束后，一些机构建议每6个月重新活检一次，出院前连续2次活检阴性，尽管根据危险因素和异常出血的复发，监测可能会增加。 管理 处理危险因素 医生在教育患者肥胖与子宫内膜增生/癌症之间的关系以及鼓励他们减肥方面起着重要的作用。事实上，子宫内膜增生患者治疗目标的一部分便是纠正这些医疗状况。 参考建议3 子宫内膜增生不伴非典型 初始治疗 相对良性的自然病史支持了子宫内膜增生不伴非典型的保守治疗的初步尝试。随访20年的队列研究评估了进展为子宫内膜癌的长期风险小于5%。此外，据报道，在选择等待观察的患者中，自然消退率为75％至100％。 参考建议4 治疗方案选择 有大量的文献支持口服孕激素和左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）在治疗绝经前和绝经后不伴非典型子宫内膜增生的有效性。在最近包括8个随机对照试验的2个荟萃分析中，口服孕激素组和LNG-IUS组子宫内膜增生不伴非典型的疾病消退率分别为67%~72%和81%~94%。注射用醋酸甲羟孕酮也可以考虑作为LNG-IUS的替代方案，6个月时消退率达92%。LNG-IUS的有效性和良好的副作用使其成为子宫内膜增生不伴非典型患者的首选治疗方法。芳香化酶抑制剂也是子宫内膜增生不伴非典型患者的有效治疗选择。在最近进行的一项随机对照试验中，来曲唑的疗效与醋酸甲地孕酮相当，并且副作用较少，可用于绝经前和绝经后妇女。表4概述了孕激素在子宫内膜增生症保守治疗中的应用。 治疗时间和随访 为诱导子宫内膜增生不伴非典型的消退，至少维持6个月的口服孕激素或LNG-IUS治疗是必须的。应该通过子宫内膜取样来进行治疗反应的随访，这可以在宫内节育器在位的情况下进行。通常每3-6个月进行一次子宫内膜活检，以确保在治疗期间没有疾病进展。对于无反应的患者是否继续治疗超过6个月，应根据个人情况做出决定。然而，治疗12个月后无反应的患者很少会在此后出现反应，因此应考虑改变治疗方式。孕激素治疗一般持续6个月，而LNG-IUS在出现治疗反应的患者中维持5年。接受孕激素治疗的患者和BMI为35kg/m2或更高的患者复发率更高。因此，这些患者的随访时间应延长。 参考建议5和6 手术治疗的适应症 手术治疗应保留给那些不想保留生育能力，以及在随访期间经历了非典型增生或进展为癌，药物治疗12个月后增生仍未消退或完成治疗后复发，尽管接受了治疗仍有持续异常子宫出血，或拒绝子宫内膜监测或药物治疗的患者。手术治疗将另行讨论。 参考建议7 非典型子宫内膜增生/子宫内膜上皮内瘤变 初始治疗 由于高达60%的子宫内膜上皮内瘤变患者已经或将要发展成侵袭性子宫内膜癌，全子宫切除+双侧输卵管卵巢切除术（BSO）是该类患者的可选治疗方法。手术处理将另行讨论。 治疗方案选择和随访 对于希望保留生育能力或医学上不适合手术的患者可考虑保留子宫。咨询是重要的，不仅要考虑子宫内膜癌的潜在风险，还要考虑子宫内膜癌大于I期(2%)、共存卵巢癌(4%)和死亡(0.5%)的风险。在非对照研究的系统评价中，这些结果很难通过治疗前的调查来预测。保留生育能力的治疗目标包括完全逆转疾病、使子宫内膜恢复正常功能和预防侵袭性疾病；然而对于状况较差的手术备选者来说，药物治疗的目标是稳定疾病和预防癌症。保守治疗方案包括孕激素（口服或局部）、芳香化酶抑制剂或促性腺激素释放激素激动剂。表4显示了可用于治疗子宫内膜上皮内瘤变的孕激素类型和剂量。同样，同样，一般需要6个月的试验才能看到治疗反应，约12个月后出现平台期。回归率为55%到92%，复发率为3%到55%。甚至在没有代谢综合征的情况下，二甲双胍也可以增加治疗效果。值得注意的是，肥胖与疾病缓解的可能性较低有关。子宫内膜监测应每3个月进行一次，直到获得至少2个阴性样本。复发率最高的是治疗结束后的前2年，建议每6个月做一次子宫内膜活检，持续2年，之后每年进行一次，直到危险因素得到纠正或行全子宫BSO切除术。随访期间进展为癌的患者，经12个月药物治疗后增生未消退，或经孕激素治疗后复发，尽管进行了治疗仍继续出现子宫异常出血，或者拒绝子宫内膜监测或药物治疗的患者应经受明确的手术治疗。对于非手术适应症的患者，复发可以再次使用第二轮孕激素进行治疗，预期反应率达到85%，并且在第二次复发的情况下有可能对第三轮治疗产生反应。 子宫内膜上皮内瘤变保留生育能力治疗 希望保留生育能力的EIN患者应尽早咨询生殖内分泌专家，因为他们有疾病复发和生育力低下的风险。保留生育能力的选择包括在子宫BSO切除术前进行卵母细胞或胚胎的冷冻保存，随后进行辅助生殖技术的医学疗法，以及保留卵巢的子宫切除术和未来代孕的方式。卫生保健提供者应该将这些患者转诊给妇科肿瘤医师，因为潜在肿瘤是相当普遍的。应鼓励妇女保持体重指数低于30kg/m2，因为复发在肥胖患者中更为常见。比较进行初始子宫切除术和出于生育力保护目的而行延迟性子宫切除术的患者时，癌症的发病率似乎并未增加。事实上，不孕的治疗似乎并没有增加EIN的复发率。与EIN保守治疗相关的活产率接近7%至26%，而妊娠与疾病复发的机会较低有关。当疾病复发的风险很高，且不再有生育期望时，建议行子宫切除术+BSO。 手术治疗 无非典型子宫内膜增生的手术指征 全子宫切除术为无非典型子宫内膜增生症提供了明确的手术治疗方式，但这也是一个与并发症和生育能力丧失相关的手术方式。一般来说，子宫切除术保留用于，例如尽管使用孕激素，仍有持续或复发性增生，进展为非典型增生或癌变，持续存在的异常子宫出血和患者的主观选择。手术也同样适用于对药物治疗不耐受或有禁忌症、不能或不愿意接受持续监测、未来没有生育需求和子宫内膜癌高基线风险的患者。 无非典型子宫内膜增生症的手术治疗应包括全子宫切除术+输卵管切除术+切除或不切除双侧卵巢。绝经后妇女卵巢通常被切除。然而，在绝经前患者尤其是45岁以下的患者中，由于年轻女性存在与双侧卵巢切除术相关的全因死亡率和发病率的长期风险，应考虑保留卵巢。在子宫切除时仅行预防性输卵管切除术可降低原位保留卵巢的卵巢癌风险。 参考汇总2 非典型子宫内膜增生/子宫内膜上皮内瘤变 全子宫切除联合BSO术是非典型子宫内膜增生症的首选治疗方法，因为它有进展为恶性肿瘤或并发子宫内膜癌的高风险。观察研究表明，高达60%报告为非典型子宫内膜增生的子宫内膜活检标本发现了潜在的癌细胞。出于同样的原因，一般建议绝经前和绝经后妇女在全子宫切除术的基础上进行BSO术。应彻底讨论绝经前患有良性疾病的妇女因双侧卵巢切除术而导致死亡率和发病率增加的风险，并应针对每个个体制定治疗方案。 手术路径 尚无证据指导无非典型子宫内膜增生的子宫切除术的入路选择。考虑到这种病理亚型被认为是一种非肿瘤性实体，阴道、腹腔镜和开放手术均是可以接受的。无论是经阴道还是腹腔镜行良性病变子宫切除术，其围手术期并发症更少。 非典型子宫内膜增生与潜在癌症的高风险相关，因此手术入径应包括对其附件和其他盆腔结构是否有侵袭性疾病迹象的评估。与开放手术相比，腹腔镜手术减少了围手术期并发症，缩短了住院时间，并能更快地恢复正常活动。即使是子宫内膜癌，腹腔镜手术与开腹手术相比生存结局是相似的。基于这些原因，对于非典型子宫内膜增生，应首先考虑采用微创子宫切除术，而开腹手术仅限于不可行的病例。 由于担心潜在恶性肿瘤和疾病的播散，子宫内膜增生的病例应避免行子宫次全切除（宫颈上）和粉粹术。 参考汇总3、4和5 参考建议8、9和10 其他手术考虑 关于因子宫内膜增生行子宫切除术时用冰冻切片的准确性以排除癌症的相关文献的结论是不一致的，并且仅限于小规模的观察性研究。有几篇报道赞成在术中进行冷冻切片以确定哪些患者需要进行癌症分期手术。这种方法的一个局限性是冰冻切片和最终病理结果可能不一致，这可能导致在手术中出现过度治疗或治疗不足。此外，中心机构可能没有内部的病理学家进行冷冻切片分析，且如有必要，也可能没有熟练的专业医生进行淋巴结清扫术。如果在子宫切除术后的最终病理诊断为子宫内膜癌，通常是分化良好的，并且与需要额外手术分期的高风险特征无关。在没有冰冻切片的机构中心进行子宫内膜增生手术是合理的。因为总体来说，没有足够的证据支持在子宫内膜增生手术时常规使用冰冻切片。 参考汇总6 目视检查 外科医生对子宫的大体检查是另一种评估子宫肌层侵犯深度和术中盆腔淋巴结清扫必要性的方法。但支持这种做法的可用数据很少。我们应该意识到，对标本不准确的视觉评价可能导致错误的手术决定。因为它可能损坏标本，从而干扰正确的病理分析，因而这种做法是不提倡的。 淋巴结清扫术 虽然对于不典型子宫内膜增生患者有潜在恶性肿瘤的担忧，但是包括盆腔淋巴结清扫在内的手术分期将导致大多数患者过度治疗。由于高危癌的发生率较低，且考虑到在子宫切除术时行淋巴结清扫术会增加手术风险，因此最初更倾向于保守治疗。2015年的一项Cochrane综述显示，没有证据支持早期子宫内膜癌常规淋巴结切除术; 然而，随着前哨淋巴结评估成为常规操作并取代完整的淋巴结切除，各中心的做法也有所不同。冰冻切片或最终病理学诊断出的所有子宫内膜癌病例，均应寻求妇科肿瘤咨询以确定治疗方法。 参考汇总7 子宫内膜消融术 有多项报道称，子宫内膜切除和消融术可成功地长期治疗无不典型增生的子宫内膜增生症。最大的前瞻性研究，包括161例不伴有不典型增生的单纯性子宫内膜增生和复杂性子宫内膜增生而行子宫内膜切除或消融术的患者。其中位随访时间为7年，大多数患者（95.7%）没有出现进一步出血或疼痛症状。12名患者在随访期间进行了子宫切除术，最终病理结果没有发现任何持续性增生。作者明确了子宫内膜消融术是治疗无不典型增生的子宫内膜增生者的一种安全的方法。但这项技术的一个局限性是难以确保子宫内膜是否被完全破坏。由于子宫内膜腔的闭塞，持续的监测也可能具有挑战性，这是存在子宫内膜癌持续危险因素患者特别关注的一个原因。 目前没有足够的证据支持子宫内膜消融术作为无不典型增生的子宫内膜增生症的一线治疗方法，除非在存在大手术禁忌症的情况下。如果在子宫内膜消融术完成后偶然获得诊断的情况下，则可能不需要进一步治疗，尤其是子宫内膜切除术。应定期对患者进行随访，并调查异常出血是否持续存在或复发。 由于非典型增生是一种癌前状态，因此子宫内膜切除或消融术通常应避免用于这类患者。在这些情况下，子宫内膜切除或消融术应保留用于那些手术条件差的患者，并且应与妇科肿瘤医生充分商讨后决定。 参考汇总8 子宫内膜息肉中子宫内膜增生的处理 当在子宫内膜息肉内诊断出子宫内膜增生时，即使宫腔镜检查下显示外观正常，也建议进行基底子宫内膜采样。在多达52%的病例中，可在基底子宫内膜中发现子宫内膜增生伴或不伴有非典型性。对10项主要是回顾性研究的系统评价显示，具有非典型子宫内膜息肉的患者并发子宫内膜癌的风险为5.6％。子宫内膜息肉中发现的子宫内膜增生应根据其组织学分类进行治疗。
表4：孕激素在子宫内膜增生保守治疗中的应用
翻译团队：陈茜，吕鑫，洪心怡，杨柳青 版权所有，如若转载，请注明出处，感谢阅读与分享 |
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