细胞有很多种死亡方式，包括凋亡、自噬和坏死等。近年来，“铁死亡”作为一种新的细胞死亡方式逐渐进入了人们的眼帘。 铁死亡与肿瘤抑制、神经元退化、抗病毒免疫反应和缺血-再灌注损伤等多种生理和病理过程有关。站在药物研发的角度，我们可以促进铁死亡，以清除有害的癌细胞、病毒感染的细胞等；或者抑制铁死亡，以保护健康细胞。 今天，来自同济大学肺科医院麻醉科的施烜硕士与我们分享他对铁死亡及其临床应用前景的认识。
铁死亡（ferroptosis）是近年来新发现的一种细胞死亡形式，它包括以下几个特点：细胞死亡过程中伴随着大量的铁离子的累积，同时还会出现脂质过氧化；在细胞的细微结构中，会出现比正常细胞小的线粒体，且线粒体膜皱缩，同时线粒体嵴减少、消失，外膜破碎。这种死亡形式在2012年由Dr. Brent R Stockwell实验室首次发现[1]。之后慢慢进入普通研究者的视野。
本次选择的是一篇于2017年10月5日发表在Cell上的综述，标题为“Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease.”即“铁死亡：一种联系代谢、氧化还原生物学和疾病的调节性细胞死亡。”
本文主要从铁死亡的含义、铁死亡依赖的代谢通路、铁死亡相关的疾病等几个方面来对铁死亡进行综述。
目前已知的细胞死亡分为：1.意外的细胞死亡：由于物理、化学和机械外力等因素导致的不能被逆转的细胞死亡；2.程序性细胞死亡：在药理学和基因层面可以被调节，可以被特异性的细胞固有机制调节的细胞死亡。
表1：各种死亡形式比较 铁死亡是跟之前发现的各种死亡形式，例如：凋亡、自噬、焦亡等等都不相同的一种新的死亡形式，表现在形态学、生物化学、遗传学方面。在形态学方面，主要是表现为线粒体体积的缩小，双层膜密度增加、线粒体嵴减少或消失[2-4]；在生物化学方面，主要是谷胱甘肽的耗竭，GPX4活性下降，脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢，之后二价的铁离子可以氧化脂质产生活性氧，从而促使铁死亡的发生；在遗传学方面，主要发现调控铁稳态和脂质过氧化代谢等方面的基因改变。
就目前的研究发现，铁死亡主要在氨基酸代谢、氧化应激、铁代谢相关机制等机制中发挥了作用。
胱氨酸-谷氨酸反向转运体是细胞内重要的抗氧化体系，可以摄取胱氨酸，排出谷氨酸。摄取的胱氨酸被还原为半胱氨酸，参与谷胱甘肽的合成。谷胱甘肽可以在谷胱甘肽过氧化物酶的作用下还原活性氧和活性氮。所以谷胱甘肽在体内是一种重要的抗氧化剂。而这种重要的细胞氧化应激途径，也在铁死亡中有重要的作用[5]。于是乎，铁死亡这一细胞死亡方式可作为细胞氧化应激发挥保护作用的一个新靶点，这是在之前大家都没有想到的。
 图1：GPX4使用谷胱甘肽消除过氧化物
铁是生命所必需的微量元素之一，铁代谢失衡会引起多种病变的发生。如铁能抑制SRSF7与细胞死亡受体Fas的mRNA前体结合，随后外显子6排除，导致突变的促凋亡的Fas亚型表达增加。在遗传性血色素沉着症患者中，ZIP14可能是一个促进肝细胞死亡的因子，其通过介导铁的转运，增强促凋亡蛋白Fas亚型的表达发挥促凋亡作用。铁参与体内多种重要的生理生化过程，包括了①氧的转运，②作为核糖核苷酸还原酶参与DNA的生物合成，③作为辅因子参与ATP的合成。
在铁死亡中，会出现明显的铁累积，这是在其他死亡形式中均没有发现的情况。因此，科学家认为，铁累积是区别于氧化应激通路，诱发铁死亡的一种独特的机制。 
图2：调节铁死亡的相关通路 因为铁死亡最开始在神经系统疾病，如帕金森病中被发现[6,7]，所以与铁死亡相关的疾病，最先想到的一定是神经系统疾病。铁死亡的关键调控基因GPX4在维持神经组织发育和稳态中发挥着至关重要的作用，所以铁死亡在神经系统疾病中发挥着重要的作用。还有其他研究发现，肿瘤（特别是乳腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤）、缺血再灌注损伤、肾损伤、动脉粥样硬化、糖尿病、心脏病等疾病中均有或多或少的参与[1,2,5,8-10]，因此，均可以对这些疾病进行深入的研究，探索铁死亡是不是可能成为治疗这些疾病的可能的治疗靶点。
目前对于铁死亡的研究还没有很深入，能检测铁死亡的方式、铁死亡相关的通路还不太明朗。在凋亡领域，有caspases家族，是具有标志意义的标志物。同样，北京大学邵峰团队对于细胞焦亡的深入研究，发现了GasdminD这一从未发现的物质，从而在顶级期刊上连续发文，引领了全世界对于细胞焦亡的研究。但是在铁死亡这一领域，还没有科学家发现一种能和GasdminD相媲美的、可以明显检测到即可确认为铁死亡的一种物质。
总的来看，对于铁死亡的研究目前仍处于起步阶段，已有的研究结果也比较分散，还有许多未解的问题，比如铁死亡特异性的检测方式是什么。相信随着我们对铁死亡了解的不断深入，该领域今后会出现更多的重大成果
|
