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原标题：晚期食管鳞癌治疗获成功突破！分子靶向与免疫治疗打破现有治疗格局！
前言 食管鳞状上皮细胞癌（ESCC）早期诊断困难，易于外侵和转移，预后差，5年生存率仅30%左右。目前，手术完整切除仍是ESCC主要治疗手段；而对于局部晚期食管鳞癌（LAESCC），CROSS和NEOCRTEC5010研究证实，术前新辅助同期化放疗能提高其切除率和生存率，最佳多学科综合治疗方式仍在不断探索之中；针对复发/转移ESCC的治疗选择十分有限，含铂方案化疗缓解率仅35%~40%、中位生存8~10个月，未能满足临床需求，且长期以来疗效难有突破。
值得庆幸的是，在2019美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）和ASCO会上，抗血管形成小分子酪氨酸激酶抑制剂（安罗替尼）分子靶向和免疫检查点抑制剂对化疗耐药复发/转移ESCC的临床研究达到主要终点指标，尤其是Keynote 181 Ⅲ期研究首次证实，帕博利珠单抗较化疗显著改善化疗失败复发/转移ESCC的生存，将改变复发/转移ESCC治疗的临床实践。 手术仍是可切除ESCC治疗主要手段 台湾学者对2008~2014年5487例可手术切除ESCC患者进行了手术切除和根治性同期化放疗倾向评分匹配（PSM）。 结果显示，Ⅰ~Ⅲ期患者手术切除组生存率明显优于根治性同期化放疗组（表1）。
表1 手术切除组与根治性同期化放疗组生存率对比 多因素分析显示，治疗方式是独立的预后因素；与根治性同期化放疗相比，手术切除能明显提高I、Ⅱ期ESCC生存率，而对Ⅲ期患者，两种治疗方式的生存率无统计学差异。该研究再次证实，手术切除是早期ESCC主要治疗手段。而对于可切除局部晚期食管鳞癌 （LAESCC），则须多学科综合治疗。 多学科综合治疗提高LAESCC生存 现有临床研究发现，术前、术后辅助放疗未能改善LAESCC患者的长期生存；术前新辅助放疗仅能提高局部切除率。 既往术前、术后辅助化疗对可切除LAESCC生存影响有争论。JCOG9907研究发现，术前顺铂联合氟脲嘧啶化疗能提高术后生存率，但meta分析发现术前新辅助化疗并没有生存优势。最近日本真实世界术前新辅助化疗PSM分析，发现术前新辅助化疗对LAESCC患者安全有效、毒副反应可耐受（表2）。术前紫杉醇联合顺铂新辅助化疗与单纯手术的前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究也已进行。
表2 新辅助化疗组与单纯手术组并发症及生存率对比 JCOG9204研究发现，术后顺铂联合氟脲嘧啶辅助化疗，对Ⅱ/Ⅲ期ESCC患者仅能提高无病生存（DFS），未能提高总生存（OS）。最近，日本对113例Ⅱ/Ⅲ期ESCC术后治疗PSM分析，发现术后辅助化疗能提高5年OS率（42.0% 对 20.4%，P=0.002）。2019ASCO年会上，四川肿瘤医院回顾性PSM分析2009年1月至2017年12月604例胸段ESCC（pT3N0M0）R0切除术后生存情况，发现术后辅助化疗可提高5年OS率（68.3%对49.5%，P<0.0001）和DFS率（65.5%对42.5%，P< 0.0001）。术后辅助化疗多中心Ⅲ期临床研究正进行中。 术前新辅助化放疗可提高LAESCC切除率和生存率，且不增加术后并发症和死亡率，已成为众多指南推荐的标准治疗方式。荷兰CROSS随机Ⅲ期临床研究，将368例cT1N1M0 或 T2～3N0～1M0食管癌患者，随机分为术前新辅助同期化疗【紫杉醇（50 mg/m2/周） 卡铂（AUC=2，每周），共5周】和放疗（41.4 Gy/23次/5周）对比单纯手术切除（表3），全组病理完全缓解率（pCR）29%，其中ESCC（84例，23%）的pCR率49%，中位生存期分别为81.6个月和21.1个月，奠定LAESCC术前新辅助同期化放疗的地位。
表3 术前新辅助化放疗组与手术组R0切除率及中位OS期对比 中山大学肿瘤防治中心的NEOCRTEC5010研究更进一步证实术前新辅助同期化放疗对LAESCC安全、有效和可行。451例潜在可切除胸段LAESCC（cT1-4N1M0/T4N0M0），随机分为术前新辅助化疗【长春瑞滨（25 mg/m2，第1、8天 ） 顺铂（75 mg/m2， 第1天；或25 mg /m2， 第1、2、3天）；每3周一次，共2次】同步放疗（40.0 Gy/20次/4周）和单纯手术切除，结果发现全组pCR率43.2%。
表4 术前新辅助化放疗组与手术组结果对比 术前新辅助同期化放疗最主要不良事件为Ⅲ/Ⅳ级白细胞下降（48.9%）和嗜中性粒细胞下降（45.7%）；术后除同期化放组心律失常发生率较高（13%对4.0%，P=0.001）外，两组其它并发症相似。 探索术前最佳新辅助治疗方案 LAESCC术前新辅助治疗合适方案仍未完全明确，也缺乏相关随机对照研究。最近pooled分析，发现术前新辅助化疗、新辅助或根治性化放疗方案中含紫杉类方案的肿瘤缓解率、疾病控制率、pCR率、无进展生存（PFS）和OS方面均优于含顺铂联合氟脲嘧啶类方案，但紫杉类方案的Ⅲ/Ⅳ级白细胞下降、嗜中性粒细胞下降和腹泻等不良事件发生率增加。随机比较术前新辅助顺铂联合氟脲嘧啶、多西紫杉醇联合顺铂和氟脲嘧啶化疗和术前新辅助顺铂联合氟脲嘧啶化疗同期放疗对可手术ESCC的Ⅲ期临床研究（JCOG1109）；术前紫杉醇联合顺铂化疗与术前紫杉醇联合顺铂同期放疗的Ⅲ期随机比较研究（CMISG1701）正在进行中，结果将有助于LAESCC术前最佳新辅助治疗方案的选择。 抗EGFR靶点联合术前新辅助长期结果令人欣慰。顺铂和氟脲嘧啶化放疗基础上加用西妥昔单抗（抗EGFR单克隆抗体）新辅助治疗LAESCC Ⅱ期研究结果，局部控制率96%、pCR 率55%、R0切除率93%、5年生存率58%，但不良事件发生率、术后死亡率也较高。进一步探索西妥昔单抗联合不同化疗方案的疗效及安全性也已开展。 免疫检查点抑制剂术前新辅助也有初步结果。2019ASCO年会上韩国26例LAESCC小样本Ⅱ期临床研究，发现术前PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合顺铂和紫杉醇同期化放疗新辅助治疗也安全有效。中位随访11.7个月，pCR率46.1%， 中位生存末达到，1年生存率 82.1%。常见治疗相关不良事件为中性粒细胞下降（50.0%）和肝酶升高（30.8%）。值得进一步开展Ⅲ期临床研究，相关的生物标记物探索也正在进行。 复发/转移性ESCC治疗进展 复发/转移性ESCC化疗疗效已达瓶颈 顺铂联合氟尿嘧啶（PF方案）仍是标准一线治疗方案，非PF方案（紫杉类等）是否优于PF方案仍缺乏前瞻性随机对照研究结果。缓解率35~40%，中位生存8~10个月。依立替康联合替吉奥二线治疗疗效优于单药替吉奥治疗。 复发/转移性ESCC靶向治疗凤凰涅槃 既往ESCC靶向治疗研究大多以失败告终。最近EGFR单克隆抗体和抗血管形成小分子酪氨酸激酶抑制剂临床研究结果又重燃希望。北大肿瘤报道尼妥珠单抗（抗EGFR单克隆抗体） 联合紫杉醇和顺铂一线治疗59例不能切除/转移ESCC患者，长期随访结果令人鼓舞。肿瘤缓解率51.8%，中位PFS18.1个月，中位OS26.2个月。尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂对比紫杉醇和顺铂一线治疗复发/转移性ESCC的随机Ⅲ期临床研究也正在进行中。 安罗替尼为VEGFR-2/3、PDGFR和c-kit的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，2019ASCO-GI会上，医科院肿瘤医院报道安罗替尼与安慰剂治疗164例至少一次化疗（顺铂或紫杉类等）失败转移性ESCC的随机双盲Ⅱ期临床研究，发现安罗替尼能延长中位PFS1.6个月（3.02个月对1.41个月；HR=0.46，P<0.0001），提高疾病控制率46.04%（64.22% 对18.18%；P<0.0001）。回顾性分析发现，另一种VEGFR2小分子酪氨酸激酶抑制剂，阿帕替尼联合多西紫杉醇治疗复发/转移性ESCC也比单用多西紫杉醇能进一步提高疗效。 免疫检查点抑制剂将改变复发/转移性ESCC治疗布局 免疫检查点（PD-1/PD-L1）抑制剂已在多种肿瘤中显示其独特的疗效。 日本Ⅱ期临床研究发现纳武利尤单抗（3 mg/kg、每2周一次）对65 例常规化疗耐药或不能耐受的复发/转移性ESCC患者安全有效。客观肿瘤缓解率17%、疾病控制率42%，中位PFS1.5个月、中位生存10.8个月；Ⅲ~Ⅳ级不良事件为肺部感染（8%）、呼吸困难或低钠血症（2%）。纳武利尤单抗单药对比紫杉醇或多西紫杉醇对多种化疗失败复发/转移性ESCC的Ⅲ期ONO-4538-024临床研究，纳武利尤单抗单药对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或顺铂、氟脲嘧啶一线治疗复发/转移性ESCC的Ⅲ期Checkmate648研究均已在进行中。 Keynote-180Ⅱ期临床研究，帕博利珠单抗对63例常规化疗耐药或不能耐受复发/转移性ESCC安全有效。肿瘤缓解率14%，疾病控制率42%，中位PFS2.1个月、中位生存6.8个月，可作为ESCC三线及以上治疗的选择。 Keynote-181是比较帕博利珠单抗对比化疗二线治疗晚期或转移性ESCC或EAC的随机Ⅲ期研究，共纳入628例复发/转移性食管癌患者（ESCC 401例），随机分至帕博利珠单抗组和医生自行选择的化疗组 （紫杉醇80~100 mg/m2， 第1、8、15天， 28天为一周期；或多西紫杉醇75 mg/m2、21天为一周期；或依立替康180 mg/m2、21天为一周期），主要的研究终点为ESCC患者、ITT人群及CPS≥10人群的总体生存。2019年ASCO-GI公布的结果显示，帕博利珠单抗较化疗显著改善ESCC（8.2个月对7.1个月，HR= 0.78；P=0.0095）和PD-L1 CPS≥10（9.3个月对 6.7个月，HR=0.69；P=0.0074）患者的总体生存，是首个在食管癌免疫治疗中证实生存获益的Ⅲ期研究。2019 ASCO报道延长4个月的随访结果，进一步证实了帕博利珠单抗二线治疗ESCC和PD-L1阳性（CPS≥10）食管癌的疗效，且总体生存的HR （HR=0.67）较前缩小，意味着患者的死亡风险进一步降低；帕博利珠单抗较化疗安全性更好，治疗相关不良事件发生率在帕博利珠单抗组和化疗组分别为64.3%和86.1%，Ⅲ~Ⅴ级不良事件分别为18.2% 和40.9%；肿瘤缓解率分别为16.7% 和7.4%（P=0.0022）。KEYNOTE-181研究结果可能会改写未来ESCC的治疗布局。帕博利珠单抗联合顺铂、氟脲嘧啶与顺铂联合氟脲嘧啶一线治疗ESCC的Keynote590临床Ⅲ期研究也正在进行中。 国产PD-1/PD-L1抑制剂也取得可喜疗效。2019ASCO会上，中山大学肿瘤防治中心报道特瑞普利单抗在转移性ESCC中显示出可管理的安全性和有前景的临床疗效。59例多次化疗失败转移性ESCC缓解率18.6%（CR1例、PR10例、SD17例），疾病控制率47.5%，中位至起效时间1.8个月，中位缓解期11.2个月，5例患者分别在治疗11.1、12.2、14.8、14.8和15.0 个月后仍持续观察到疗效；并发现染色体11q13区域扩增占48%，11q13扩增可能为转移性ESCC接受抗PD-1单抗治疗疗效的负性预测因子；未合并11q13 扩增（N=26）患者相比于11q13 扩增患者（n=24），具有显著更高的缓解率 （30.8%对4.2%， P=0.024）和更长的PFS（3.7个月对2个月；HR=0.47，P=0.025）。特瑞普利单抗联合化疗对比单纯化疗用于转移性ESCC一线治疗的Ⅲ期JUPITER-06临床研究正在进行。 PD-1单抗联合化疗和抗血管生成药物一线治疗转移性ESCC小样本Ⅱ期研究结果令人鼓舞。医科院肿瘤医院在2019年ASCO会议上报道 [卡瑞利珠单抗（200 mg，第1天） 阿帕替尼（250 mg，第1~14天） 化疗（紫杉醇脂质体150 mg/m2，第1天 奈达铂50 mg/m2，第1天），每2周重复] 一线治疗29例转移性ESCC，肿瘤缓解率73.1%（19/26），疾病控制率96.2%（25/26），无进展和OS时间仍未成熟；Ⅲ/Ⅳ级主要不良事件为白细胞下降72.4% （21/29） 和嗜中性粒细胞下降51.7% （15/29）；2例出现严重不良事件，1例Ⅲ级发热性中性粒下降、Ⅳ级白细胞下降和Ⅲ级厌食，1例Ⅳ级表皮坏死，认为此方案可作为复发转移性ESCC一线新的治疗选择，同时也改变了晚期ESCC治疗观念。
总之，手术仍是早期ESCC主要治疗手段，术前新辅助化疗（紫杉醇、长春瑞滨或氟脲嘧啶联合铂类）同期放疗可进一步提高LAESCC的生存。分子靶向和免疫治疗对耐药复发/转移ESCC的成功突破，以及在复发/转移性ESCC的一、二、三线治疗中全面布局，将影响晚期ESCC治疗的现有格局。 责任编辑： |
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