阿尔茨海默症2020全球临床进展

liuherotao007 2020-01-21

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阿尔茨海默症(AD)占痴呆患者病因的约60%～80%，以记忆缺失和认知功能障碍为特征，通常进行性加重且有精神行为症状(如抑郁、焦虑、激越、睡眠障碍等)。年龄越大AD患病率越高，年龄是最重要的风险预测因素，神经免疫炎症、氧化应激、遗传、递质系统紊乱、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、脑卒中等与AD有关。

AD的病理表现主要为中枢神经系统胆碱和去甲肾上腺素的递质丢失，组织病理学的典型改变主要为神经炎性淀粉样斑块和磷酸化tau蛋白为主的神经元纤维缠结。

AD发病机制

AD的确切病因至今尚不清楚，发病机制目前主要有4个假说：

基于淀粉样斑块的Aβ假说；
基于神经元纤维缠结的tau假说；
基于长期炎症反应造成脑损伤的神经免疫炎症假说；
基于突触功能失调及神经元死亡的神经保护假说。

另外，上述4大假说之间也存在多种形式的关联，所以AD可能是多种机制共同导致的结果。在AD药物临床经历如此多的失败之后，甚至有学者建议放弃最经典的淀粉样蛋白假说，专注于联合治疗，并强调生活方式的干预，以及建立新的模型以推动药物开发。

AD分期及诊断

现有的AD生物标志物包括Aβ1-42和tau蛋白、PET和MRI测试。AD按病程分为：临床前阶段，轻微认知功能下降，轻度认知障碍(MCI)阶段，痴呆阶段。

在AD临床前期阶段，诊断有时依靠生物标志物；在MCI和痴呆阶段，诊断依赖临床表现。但生物标志物不作为常规检查项目。另外，不建议常规基因检测载脂蛋白E4等位基因APOε4（虽然为风险因素）。

现有AD治疗药物

迄今为止，靶向改善病情的药物(DMT)的研发大部分已失败(疗效及安全性原因)，例如分泌酶抑制剂，大部分靶向Aβ和tau的药物等。

已上市的AD药物仅能改善认知及精神行为异常(抑郁、焦虑、躁动、激越、睡眠障碍等)，最多只能短期改善症状，即对症疗法，无法改变疾病加重的趋势。这些药物具体包括：

(1) 胆碱酯酶抑制剂ChEI：

包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、利斯的明，对轻/中度AD最有效，也可用于重度AD。这几种药物之间的疗效比较尚无明确结论，但多奈哌齐耐受性最好。

ChEI可轻微地改善记忆力和认知，可延缓痴呆进程6到9个月，但9个月后认知改善作用即降至基线水平以下。常见副作用即因酶抑制引起，剂量滴定可减少不良反应。此类药中的他克林因肝毒性已停用。

如果一种胆碱酯酶抑制剂无效或有副作用，换用另一种仍可能有效。

(2) NMDA受体拮抗剂美金刚，延缓中至重度AD的认知功能损害，与ChEI合用有协同作用，对轻度AD无效。

(3)抗精神病药、抗抑郁药。

鉴于AD药物这一研发重灾区，在深入理解疾病机制的同时，药物开发仍需同步进行，从淀粉样蛋白单一机制转而探求其他新颖机理或者联合用药将成为重要的发展方向。

目前全球在确定AD新靶点、开发新制剂、引入创新的临床试验设计、将更广泛的人群纳入临床试验、以及开发新的生物标志物以洞察新疗法的影响等方面正在取得进展。预期药物开发成功率将有所提高。

国外临床进展

对药物临床管线的分析可以提高我们对推进新疗法的理解。笔者对美国NIH的ClinicalTrials网站上列出的截至2020年1月所登记的AD适应症临床试验进行分析(选取进行中的药物干预试验，剔除已完成/已终止的试验和补剂试验)。

共有189个进行中的临床试验。其中包括24个Ⅲ期、10个Ⅱ/Ⅲ期、99个Ⅱ期、15个Ⅰ/Ⅱ期和41个Ⅰ期临床。

考虑研发进度，将上述Ⅲ期和Ⅱ/Ⅲ期临床单独列出，示于下表中，包括20个小分子和5个生物药：

涉及罗氏(gantenerumab)、诺华(CNP520、CAD106)、大冢制药(布瑞哌唑)、礼来(solanezumab)、卫材(BAN2401、elenbecestat)等大型制药企业。

按作用机制分类，上述Ⅲ期和Ⅱ/Ⅲ期临床试验药物包括：

(1)靶向Aβ的化药4个，生物药5个；

(2)靶向tau的化药2个；

(3)靶向神经免疫炎症的化药1个；

(4)靶向改善神经精神症状的化药7个(躁动5、睡眠障碍1、冷漠1)；

(5)靶向神经递质的化药5个；

(6)靶向胰岛素抵抗的化药1个；

(7)靶向大脑葡萄糖代谢化药1个。

Anavex公司开发的小分子ANAVEX2-73为选择性sigma1受体激动剂、GSK-3β抑制剂，兼有M胆碱激动活性，具有抗Aβ、抗tau、抗炎三重作用，sigma1受体在神经退行性疾病中起保护作用。Ⅱa期临床(单臂)2年时间点的中期分析数据显示对认知能力的影响呈显著的剂量依赖性，通过从国际性ADNI数据库中提取、筛选的“真实世界”数据作模拟对照，显示该药有一定疗效(MMSE认知量表，p<0.01)。

Ⅱa期临床试验设计：

2年时MMSE认知益处优于“真实世界”模拟对照：

vTv Therapeutics公司的azeliragon(TTP488)是一种口服小分子晚期糖基化终产物受体(RAGE)抑制剂，RAGE的配体包含晚期糖基化终产物和Aβ，相互作用导致持续炎症，在AD的发病机制中起重要作用。

Azeliragon分子结构

2018年azeliragon用于AD的Ⅲ期临床曾因疗效不足而终止。最新开展的Ⅱ/Ⅲ期Elevage研究入组伴有糖耐量受损的前驱AD病人，每日剂量未增加，该研究目的在于对先前Ⅲ期临床亚组数据的事后分析阳性结果的确认，在这部分患者中azeliragon带来了认知和功能方面的益处，脑萎缩、脑葡萄糖利用、血浆炎性标记物方面优于安慰剂。

azeliragon对T2D亚组有认知改善作用，6个月时即有效果，但病例数较少：

Cerecin公司的AC-1204(三辛酸甘油酯Tricaprilin)旨在利用生理酮系统，以解决AD患者的糖代谢缺陷。在2017年经历了Ⅱ/Ⅲ期临床的失败后，该公司计划于2020年启动Ⅲ期临床，制定了详细的入组条件，入组的APOE4基因缺失probable-AD患者增加了中重度AD人群，且给药剂量增加1倍至每日40g。如此高的剂量能否实现与安慰剂的疗效差异还有待检验。

Cortexyme公司的COR388是一种牙龈卟啉单胞菌小分子抑制剂。流行病学显示牙周炎与AD相关，在AD患者死后脑组织中检出牙龈卟啉单胞菌脂多糖成分，动物试验也显示该菌感染会恶化AD小鼠的病情。该化合物旨在对抗神经炎症并防止认知能力进一步降低。Ⅰ期临床AD病人PK数据显示COR388渗透性好，CSF药物浓度较高，无剂量限制性毒性或严重不良事件。2019年4月启动了Ⅱ/Ⅲ期临床，入组轻中度AD患者，采用高/低剂量组安慰剂对照，主要终点设计为ADAS-Cog 11表示的认知能力。

COR388 Ⅰ期临床：

Ⅱ/Ⅲ期临床生物标记物：

国内AD临床进展

国内最新批准的“九期一”甘露特钠胶囊的且观察更多临床数据。

其他进入临床的有：

ANGE-S004 (上海安集协康，探索性研究，人源神经干细胞)，
AD-35片(海正，Ⅱ期，机制未知)，
HEC30654AcOH胶囊(广东东阳光，Ⅰ期，5-HT6受体拮抗剂)，
哌哒甲酮片(中科院，Ⅰ期，靶向神经炎症)，
美可比林片(先声，Ⅰ期，靶向胆碱酯酶和tau)，
氟诺哌齐片(江苏康缘，Ⅰ期，胆碱酯酶抑制剂)，
多奈哌齐透皮贴片(河南羚锐，Ⅰ期)，
双羟萘酸多奈哌齐长效注射剂 (华海，Ⅰ期，实现多奈哌齐缓释)，
琥珀八氢氨吖啶片(江苏神尔洋，Ⅲ期，胆碱酯酶抑制剂)，
苯磷硫胺片(上海日馨，Ⅱ期，VB衍生物)，苯磷硫胺片+多奈哌齐片(Ⅱ期)，
左黄皮酰胺片(广州诺浩，Ⅱa期，靶向Aβ和tau)，
棉花花总黄酮片(中科院，Ⅰ期)，
LY3314814(礼来，Ⅲ期)，CNP520(诺华，主动暂停)，gantenerumab (罗氏，Ⅲ期)，CRENEZUMAB (罗氏，Ⅲ期主动暂停)，E2609(卫材，Ⅲ期主动暂停)。

参考：

NMPA/CDE；

药融圈数据；

FDA/EMA；