David S. Hui 11 Division of Respiratory Medicine, The Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hospital, Shatin, New Territories, Hong Kong, China 关键词： 严重急性呼吸综合症（SARS） 管理 经验教训 中东呼吸系统综合症 摘要2003年，许多医护人员在内科病房照顾SARS患者时受感染。患者病程第10天时，SARS冠状病毒达到病毒载量峰值并有高度的传染性。人满为患的、通风不好（低换气次数/小时）的旧内科病房，复苏时产生气溶胶的操作是导致强传染性的主要因素。增加SARS传播风险的操作包括气管插管，无创通气，气管切开及手控通气，而氧疗和床距小于1米也被涉及。基于激光可视化技术的烟雾颗粒（如同人类患者模拟器中的吸烟者）研究已经表明通过哈德森口罩和鼻导管的氧疗能分别驱散病人呼出气至0.4与1米，而喷射式雾化器能驱散病人的呼气大于0.8米。16次换气/小时的较大的隔离病房比12次换气/小时的较小的隔离病房，在促进空气交换，防止室内污染方面更有效，但代价是有更多的噪音和电力消耗。通过面罩和单回路管道的无创通气可以驱散呼出气至0.4到1米。较高的吸气压以及静音阀装置的使用（便于清除二氧化碳）能增加有创通气期间呼气的泄漏和隔离室的污染。在手动通气时通过套袋增加一个病毒、细菌过滤器，可以减少呼气向前的泄漏，但增加横向泄漏。N95口罩在防止病人咳嗽期间呼气泄漏方面比外科口罩更有效，但口罩两侧仍有显著泄漏，达15厘米。临床医师应注意来自于各种口罩的空气泄漏，并在重症呼吸道感染患者的复苏过程中采取严格的感染控制措施。精心设计的临床试验需要确定在治疗SARS中可能出现的免疫介导肺损伤和新发感染（如中东呼吸系统综合症）的抗病毒药物、康复期血浆疗法、与免疫调节剂的最佳时机和剂量。 导言2003年，由SARS冠状病毒引起的严重急性呼吸综合症（SARS）的迅速蔓延，使世界震惊（1-3）。至2003年7月疫情结束时，29个国家和地区报告了8096个病例，其中774例死亡（死亡率9.6％）（4）。随时间推移，感染SARS冠状病毒住院患者的病毒动力学表现为倒V形曲线，在发病第10天鼻咽癌的病毒量达到峰值，而许多SARS患者大约在发病后的同一时间进展为呼吸衰竭（5,6）。在发病的第二周，约50％的患者需要吸氧，25％的患者需要重症监护（3,7,8）。值得庆幸的是，除了2003年底和2004年初野生动物市场恢复交易活动导致中国南方小范围再度出现感染外（9,10），社会再无SARS病毒出现。然而，2012年以来在中东地区的阿拉伯半岛和周边国家均出现了另一种严重呼吸道感染-中东呼吸系统综合症，该综合征系中东呼吸系统综合症冠状病毒所致。这种综合症的出现引发人们对于其在全球爆发可能性的担忧（11-13）。 本文回顾了从香港SARS爆发的临床管理及随后的医院感染控制进程中学习到的临床经验教训，包括对病房环境气流和常用呼吸疗法安全性的研究。临床经验和研究成果可能有助于我们对于其他新出现的严重急性呼吸道传染病管理的准备工作。 从SARS及其进展中吸取的经验教训拥挤和通风不足的普通内科病房不适合收治强传染性疾病在SARS爆发之前，香港大部分医院的病房为普通病房，床与床之间缺乏适当隔离区，隔离设施很少。床由移动的窗帘隔开，床间距离往往由于沉重的临床负荷而达不到1米。这样的病房设计显然对于处理像SARS这样的烈性传染病是不理想的。2003年3月4日一例标志性病人（M酒店的游客），表现为社区获得性肺炎，被收入威尔斯亲王医院普通内科病房后。随后2周内138人（其中许多是医护人员）因与该病人接触后患SARS而住院（2,3）。这位标志性的患者曾因出现干咳无痰，呼吸困难的症状，而使用喷射雾化器（具有粘膜纤毛清除的作用）进行沙丁胺醇雾化的治疗。与而这一超级传染事件被认为与雾化治疗，床位拥挤，和通风不良等因素共同作用有关（3,14）。2003年4月初，为了改善病房的通风，作为一项临时措施，排气扇被安装在每间内科病房角落的窗户上。 2008年，为治疗高碳酸血症呼吸衰竭，一个住在威尔斯亲王医院旧内科病房的慢性阻塞性肺病急性加重期患者接受无创正压通气治疗。与此同时，尽管实施了飞沫及接触预防措施，同个病区还是出现了季节性流感A（H3N2）的院内爆发（15）。随后的一周，同病房内与该患者同处一侧的几个病人，及对侧的一些病人都感染了同样的H3N2流感病毒株。此次院内爆发与病房中空气过滤器不同的风扇速度导致的不平衡的气流有关，它使正在接受无创正压通气病人的呼气被吹向同一病房的其他隔离带。接下来的疫情爆发调查包括病房气流检查和计算机流体动力学分析。这一案例是季节性流感如何可能通过无创正压通气和不平衡的环境气流从飞沫转变成空气传播的例子（15）。 SARS爆发后，为应对新发传染性疾病（包括流感流行），香港特区政府注入大量资金，用于改善病房环境，升级公立医院的设施。现在，香港的公立医院有超过1400张带有双门和负压的隔离病床。玛格丽特公主医院拥有比威尔斯亲王医院（较小的、每小时12次空气交换的隔离房间）更大的、每小时可进行16次空气（ACH）交换的隔离病房，它对于去除呼气、防止室内污染更有效，但以相对较多的噪音和电力消耗为代价（16）。此外，在隔离病房配备有充足的个人防护装备，如N95口罩，护眼罩，隔离衣等。医院病房环境及感染控制措施的改善，促进了香港传染病的管理。 导致医院内超级传染事件的风险因素在香港（3），中国大陆（1），加拿大和其他国家（17,18）的医院发生了SARS的超级传播事件。2003年，全球有1,706名医护人员因近距离护理病人而被感染SARS（4）。一个涉及广州和香港26家医院124间内科病房的病例对照研究已经确定了6个导致SARS院内爆发超强传播的独立危险因素：床与床之间的最小距离小于1米，复苏的操作，医护人员工作时接触病人，SARS患者需要氧疗或无创正压通气，而医护人员能够清洗或更换设施是一个保护性因素（19）。据报道可增加SARS传播风险的操作有气管插管，无创通气，插管前的气管切开及手控通气（20）。SARS爆发后，香港医院普通病房的病床间隔至少有1米。医护人员也养成了非常良好的感染控制习惯（如值班时进入普通病房佩戴手术口罩，保持良好的感染控制措施，例如手部卫生，当诊治流感或肺炎患者时的飞沫及接触注意事项，以及对于产生悬浮颗粒的操作酌情升级到空气传播的预防措施）。 呼气扩散距离/普通呼吸系统疗法说明当处理传染病患者的呼吸道问题时，为提高我们对各种呼吸治疗风险的认识，我们通过使用激光可视化技术和以烟雾颗粒为标记物，对一个高保真模拟患者应用各种呼吸道疾病治疗方法的过程中，调查了呼气的分散（20,21）。 通过哈德森面罩（22,23）和鼻套管（16）的氧疗法可驱散患者的呼气，至距离面罩两侧0.4米和朝向床尾方向1m，而使用6升/分钟流速的喷射喷雾器可以使患者的呼气分散至超过面罩两侧0.8米的距离（24）。 通过不同品牌面罩和单回路管道，无创正压通气可以把呼气驱散至0.4-1米之间（21,25）。无创正压通气时，较高的吸气压和耳语回转装置的使用（便于除去二氧化碳）可以增加呼气的泄漏和隔离室的污染（25）。复苏期间，在手控通气时通过套袋增加除菌除病毒过滤器，能够减少呼气朝前的泄漏，但却增加了双侧的泄漏（26）。 为了防止院内感染，住院的流感或肺炎患者通常被要求穿戴防护面罩。静卧病人普通的咳嗽会产生朝向床尾约0.7 m的湍流喷射。N95口罩在减少病人咳嗽时呼气向前的泄漏比医用口罩更有效，但两侧仍有显著的15公分泄漏（27）。因此，基于实用目的，和考虑到病人的舒适度和依从性，为了控制感染，我们会建议病人戴上医用口罩。 抗病毒治疗，康复患者的血浆，和免疫调节剂的使用 利巴韦林 利巴韦林，一个核苷类似物，被广泛用于治疗SARS患者（2,3,5,6,8,17,18）。但是随后发现，利巴韦林对于SARS–冠状病毒并没有显著的体外活性（28,29），而且它引起许多患者明显的溶血（3,17,18,30）。 蛋白酶抑制剂 洛匹那韦和利托那韦的联合应用是一种增强的蛋白酶抑制剂疗法，它被广泛用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的治疗。体外抗SARS-冠状病毒活性所需洛匹那韦和利巴韦林的剂量分别为4和50微克/毫升，而当联合1微克/毫升的洛匹那韦与6.25克/毫升的利巴韦林时，体外效应表现为抑制细胞病变效应（31）。一个回顾性调查发现，和仅接受利巴韦林的初始抗疗法的配对历史队列人群比较，100毫克利托那韦联合400毫克洛匹那韦的初始疗法，具有较低的整体死亡率（2.3％对15.6％）和插管率（0％对11％）（32）。其他报道的有利影响包括减少糖皮质激素的使用，较少的院内感染，减少的病毒量和上升的外周血淋巴细胞计数。然而，一个亚组人群（因呼吸道症状恶化在接受脉冲甲基强的松龙治疗后，再接受100毫克利托那韦联合400毫克洛匹那韦的救援疗法）的结果并不比匹配队列的人群更好（32）。 干扰素（IFN） I型干扰素是针对病毒感染的先天免疫应答的早期产物。体外研究﹑动物研究和观测数据表明干扰素，尤其是早期使用，有抗SARS的疗效（33-37）。在受感染的短尾猴研究中，与未治疗的短尾猴相比，聚乙二醇IFN-a预防性治疗可显著降低病毒的复制和排泄﹑1型肺泡上皮的病毒抗原的表达和肺损伤，而在暴露后使用聚乙二醇IFN-a治疗只能得到中介结果（38）。加拿大SARS患者的研究中，IFN-a-1与糖皮质激素的联合使用患者血氧饱和度的改善，毛玻璃影像学的迅速吸收和较低水平的肌酸磷酸激酶相关联（39）。这些结果支持用于治疗SARS干扰素的临床试验结果。 全身性糖皮质激素治疗 SARS的第二周，当患者进展为更严重的肺炎与低氧血症，一些患者表现为闭塞性细支气管炎影像学（3,8,40）和组织病理学改变（41），并且肺部疾病的进展由宿主炎症反应介导（5）。静脉注射甲基强的松龙能够抑制细胞因子诱导的肺损伤（3,8,30）。在威尔斯亲王医院，20名SARS成人患者在接受治疗后的5至8天，全身糖皮质激素治疗可显著地减少白介素-8，单核细胞趋化蛋白-1，和IFN-g诱导蛋白-10的浓度（42）。IFN-g诱导蛋白-10的诱导被认为是免疫介导肺损伤和淋巴细胞凋亡开始的一个关键事件（43）。在疾病进展过程中一些患者临床症状的改善（如体温下降，肺部阴影在2周内吸收），与甲基强的松龙的使用有关（3,8,30）。然而，一项回顾性分析显示，甲基强的松龙的使用与30天死亡率（校正OR 26.0，95 ％ CI：4.4-154.8）的风险增加有关（44）。此外，长期使用糖皮质激素治疗会出现各种并发症如播散性真菌病（45）和缺血性骨坏死（46）。在威尔斯亲王医院，在通过使用磁共振成像对254例患者筛查后发现，12例患者使用脉冲甲基强的松龙后出现缺血性骨坏死患者（4.7％）。当患者接受剂量小于3克时，缺血性股骨头坏死的风险是0.6％；但当患者接受大于3克强的松当量剂量时，其风险是13％（47）。一项在威尔斯亲王医院进行的随机安慰剂对照研究表明，在疾病的早期，病程中的第二﹑三周，初始接受氢化可的松治疗的患者（n=10）比接受生理盐水治疗的患者（n=7）的血浆中SARS冠状病毒RNA的浓度高（48）。尽管样本量小，我们的数据表明在疾病早期给予脉冲甲基强的松龙可能会延长病毒血症，因此它应该只在疾病后期作为补救治疗使用。 康复期血浆疗法由包括威尔斯亲王医院医护人员在内的康复病人捐献的血浆，含有高浓度的中和抗体，被发现能够用于其他SARS病人（49,50）。在威尔斯亲王医院，80个非随机SARS病人接受康复期血浆疗法。发病后14天内接受治疗的患者（n=48），第22天时出院率为58.3％；与之相比，14天后接受治疗的患者（n=32）出院率为15.6％（50）。在香港，具有高抗体滴度（大于1：160）康复病人的血浆被给予20名感染H1N1pdm09流感的危重病人。该血浆疗法和与仅接受奥司他韦治疗相比可减少病死率（粗死亡率20％，对照组55％），并快速清除病毒（51）。 综上所述，2003年SARS的大规模爆发教给我们很多宝贵的经验教训，并促使随后医疗病房环境的改善，更好控制感染的设施和措施，此外还促进了处理新发严重急性呼吸道感染时使用抗病毒药物和免疫调节剂的方面的知识和经验。临床医师应注意源于各种呼吸疗法的漏气，并在SARS患者复苏过程中采取严格的感染控制措施，以防止院内感染爆发。精心设计的临床试验需要确定用于治疗SARS中可能出现的免疫介导肺损伤、新出现的感染如中东呼吸系统综合症的抗病毒药物，康复期血浆疗法和免疫调节剂（52）的最佳时机和剂量。 致谢声明：作者宣称没有利益冲突。 参考文献Zhong NS, Zheng BJ, Li YM, et al. 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（翻译：王坚） Cite this article as: Hui DS. Severe acute respiratory syndrome (SARS): lessons learnt in Hong Kong. J Thorac Dis 2013;5(S2):S122-S126. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.06.18
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