脑微出血与认知损害

本文原载于《国际脑血管病杂志》2019年第9期

随着医疗技术的不断发展，人类平均寿命不断增加，认知损害已成为威胁老年人健康及生活质量的常见问题。除阿尔茨海默病外，血管性认知损害的发病率越来越高，血管因素成为老年人认知损害的重要原因之一。作为脑小血管病的影像学表型之一，脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)在不同程度上影响着认知功能。CMBs于1996年首次被定义为脑实质内直径2～5 mm的圆形T₂低信号区，同时需排除对称性低信号苍白球钙化区。随着临床医生的日益重视及神经影像学技术的不断发展，对CMBs的认识和研究也不断深入。目前，CMBs定义为脑小血管漏出的含铁血黄素在小血管周围的沉积，同时还需排除铁沉积、钙沉积、骨质、血管流空、外伤性弥漫性轴索损伤等。组织病理学研究显示，CMBs的体积为(0.3±1.2)mm³。在影像学检查方面，磁敏感加权成像对CMBs的敏感性和特异性高于梯度回波T₂^*加权成像，通过三维卷积神经网络技术可自动检测CMBs，且其较传统手动标记更加敏感和省时。

1　CMBs的流行病学

年龄是CMBs的不可控危险因素之一，CMBs发病率随着年龄的增长逐渐增高。针对普通人群进行的调查研究显示，CMBs的总体检出率为3%～27%；其中，55～65岁约为18.5%，66～90岁约为24%，80岁及以上可达35.7%。然而，日本一项社区调查显示只有约20%的日本老人存在CMBs。一项meta分析表明，与西方人群相比，东方人群深部/幕下或混合性CMBs检出率更高。这提示CMBs的发生可能与地域及人种相关，尤其与神经系统合并症和并发症密切相关。不同疾病人群合并CMBs的检出率存在差异，在心房颤动患者中为22%～29%，在认知损害人群中约为63.1%，在路易体痴呆患者中为45.2%，在阿尔茨海默病患者中为45%，在帕金森病患者中为10%～16%。

2　CMBs的危险因素

大量研究显示，年龄、血管危险因素、脑淀粉样血管病以及遗传因素与CMBs的发生和部位关系密切。其中，高血压和抗高血压药的使用以及酗酒与深部CMBs相关，而吸烟、高密度脂蛋白胆固醇升高、三酰甘油降低与脑叶CMBs相关。也有研究显示，高密度脂蛋白胆固醇降低、高血糖、血清总胆固醇降低可能与深部/幕下CMBs相关。遗传学研究显示，载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)ε2和ε4等位基因与脑叶CMBs相关，这可能与ApoE ε4促进血管淀粉样蛋白沉积，而ApoE ε2促进严重血管淀粉样变的进展有关。进一步的研究显示，ApoE ε4与非脑叶部位的复发性CMBs相关。脑脊液生物标志物研究显示，脑脊液低Aβ₄₂水平与脑叶CMBs相关，而脑脊液高Aβ₄₂和低tau蛋白水平与深部和幕下CMBs相关，脑脊液/血清白蛋白比值升高与脑干CMBs数量增多相关。微生物学研究表明，在具有表达胶原结合蛋白的cnm阳性变形链球菌的受试者中，其深部CMBs检出率更高且认知损害更严重。另外，慢性肾脏病、口服抗血小板药、血清叶酸水平、合并其他亚型脑小血管病、胰岛素样生长因子1缺乏、高同型半胱氨酸血症、既往卒中史、血清可溶性细胞间黏附分子-1以及其他少见疾病如可逆性脑后部综合征、感染性心内膜炎、脑放射治疗、可卡因滥用、血栓性血小板减少性紫癜、创伤性脑损伤、烟雾病、镰状细胞贫血/β-地中海贫血、阻塞性睡眠呼吸暂停等都是CMBs的危险因素。不过，口服抗凝治疗与CMBs的相关性尚不确切，仍需进一步研究证实。

3　CMBs与认知损害的相关性

大量研究证实，CMBs主要与执行功能、注意力和视空间损害相关。Meta分析和前瞻性研究显示，合并CMBs的患者其视空间、执行、命名、记忆、语言、注意力、定向力、延迟回忆、计算力、抽象思维等认知域均有不同程度受损。新加坡一项对282名华裔受试者进行的研究显示，CMBs与复合Z评分反映的认知功能以及具有领域特异性的Z评分(包括执行功能、注意力和视空间)均显著相关。

3.1　CMBs导致认知损害的机制

目前，CMBs导致认知损害的机制尚不完全明确。CMBs在病理学方面主要表现为微血管纤维蛋白样坏死、平滑肌细胞脱失、血管壁增厚、微动脉瘤形成、血管破裂、淀粉样蛋白沉积等，而这些病理变化都可能与氧化应激及基质金属蛋白酶激活导致血脑屏障功能障碍相关。Nardone等的研究显示，CMBs可能破坏胆碱能纤维，影响中枢神经系统胆碱能释放，导致认知功能显著下降。也有研究证实，脑叶CMBs与静息态普遍脑血流量降低相关，长期慢性低灌注可能导致神经元损伤及神经变性疾病的发生。CMBs可能对周围脑组织造成直接结构性损伤，破坏具有重要功能的脑网络结构。

3.2　不同部位CMBs与认知损害的相关性

3.2.1　深部CMBs与认知损害

深部CMBs与认知功能下降存在一定的相关性，尤其与计算能力、延迟回忆以及执行功能下降显著相关。Wang等对脑梗死/短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)患者进行的研究显示，伴有深部CMBs的患者注意力损害尤为突出。Ding等纳入冰岛2 602名66～93岁的老年人，随访5.2年后发现，伴有≥3个深部CMBs的受试者记忆力下降最明显。Yang等对150例腔隙性梗死或TIA患者进行的研究显示，基底节－丘脑CMBs主要与记忆、视空间及执行功能损害相关。不过，目前深部CMBs与具体认知域的关系尚无定论，这可能与深部CMBs的部位及纤维联系不同有关。

3.2.2　脑叶CMBs与认知损害

目前认为，脑叶CMBs与认知损害存在明确相关性，但与不同认知域损害的相关性尚不确切，可能与存在CMBs的脑叶功能相关。一项动物模型实验显示，合并皮质CMBs的小鼠出现学习、视空间和记忆力下降。Chung等对959名社区老年人进行的研究显示，严格限于脑叶的CMBs患者认知功能下降明显，尤其是在视空间和执行功能方面。前瞻性鹿特丹研究纳入3 257名45岁及以上的健康受试者，结果发现脑叶CMBs与执行功能、信息处理速度及记忆力损害存在显著相关性。Ding等的研究也显示，在存在≥3个严格限于脑叶的CMBs患者中，信息处理速度损害最明显。Gregoire等对缺血性卒中或TIA患者进行的研究显示，脑叶CMBs仅与执行功能受损有关，与其他认知域功能损害无关。

3.2.3　混合性CMBs与认知损害

混合性CMBs是指同时合并脑叶和深部或幕下CMBs。目前普遍认为，混合性CMBs患者的认知损害更严重，受影响的认知域更广，这可能与混合性CMBs分布广，破坏的大脑联系纤维更广泛有关。Yang等对125例腔隙性梗死或TIA患者进行的研究表明，混合性CMBs与视空间、执行功能、记忆和抽象思维损害存在一定的相关性。Ding等的研究显示，混合性CMBs人群的记忆力下降最明显。

3.3　CMBs数量与认知损害的相关性

CMBs数量与认知损害的相关性目前尚无统一结论。总体而言，CMBs数量增加与认知功能减退的严重程度密切相关。Akoudad等对≥45岁的普通人群进行的研究显示，超过4个CMBs与认知功能下降相关。Zhang等对高血压患者进行的研究表明，5个以上CMBs与认知功能下降相关，尤其是在信息处理速度方面。Zivadinov等对多发性硬化患者进行的研究显示，CMBs数量越多，其语言、记忆和信息处理速度方面损害越明显。Cao等的研究显示，深部CMBs数量与注意力和执行功能损害相关。不过，也有研究显示CMBs相关性认知损害可能取决于其分布而非绝对数量。

3.4　CMBs与主观认知损害的相关性

主观认知损害用于描述个体自觉记忆或其他认知方面能力减退的主诉，但没有神经心理学测试方面的改变。不少研究表明，主观认知损害是痴呆的前期表现。目前已有临床研究证实CMBs与主观认知损害之间存在相关性。van Norden等对503例50～85岁的脑小血管病患者进行的研究显示，CMBs数量以及脑叶CMBs与主观记忆损害和主观执行功能损害相关，在客观认知功能较好的患者中尤为明显。Uiterwijk等对109例高血压患者进行的研究显示，主观认知损害与CMBs相关，而与其他脑小血管病亚型无关。

4　结语

CMBs是脑小血管病的一种影像学表现，其发生率较高，危险因素众多，日益受到临床关注。大量研究显示，CMBs与认知功能损害密切联系。虽然CMBs部位和数量与不同认知域功能损害的相关性尚需进一步研究证实，但可以肯定的是，对可能存在CMBs的高危人群进行早期影像学筛查，同时早期干预导致CMBs的可调控危险因素，将有助于CMBs致认知损害的早期防治，从而提高患者的生活质量。

参考文献略

转自：神经科空间