【Nature子刊】多种非癌类药物能够杀伤癌细胞

根据麻省理工学院、哈佛大学和达纳-法伯癌症研究所的科学家的一项研究，用于糖尿病、炎症、酒精中毒甚至用于治疗犬关节炎的药物也可以在实验室条件下杀死癌细胞。

研究人员系统地分析了数千种已经开发的药物化合物，发现了近50种药物存在以前无法识别的抗癌活性。令人惊讶的发现还揭示了新的药物机制和靶标，为加速开发新的癌症药物或重新利用现有药物治疗癌症提供了可能的方法。

“我们发现即使发现具有抗癌特性的单一化合物，我们也很幸运，但我们惊讶地发现了这么多化合物，”达娜·法伯（Dana-Farber）的人类癌症遗传学研究人员Todd Golub）说。

这项新工作发表在《nature cancer》杂志上。研究囊括了目前包含6,000多种已获FDA批准或已在临床试验中证明是安全的现有药物和化合物（在研究时，该中心包含4,518种药物）,还标志着首次针对其非抗癌能力筛选了大多数非癌症药物的全部集合。

研究人员在来自Broad's Cancer Cell Line Encyclopedia（CCLE）的578种人类癌细胞系中的药物重用中枢中测试了所有化合物。研究使用Golub实验室开发的一种称为PRISM的分子条形码方法，用DNA条形码标记每个细胞系，从而使他们可以在每个培养皿中将多个细胞系集中在一起，从而更快地进行较大的实验。然后，研究小组将条形码存储库中的每个池都暴露于重用库中的单一化合物中，并测量了癌细胞的存活率。

他们发现了将近50种非癌症药物-包括最初开发来降低胆固醇或减轻炎症的药物-杀死了一些癌细胞，而另一些则无人问津。

一些化合物以意想不到的方式杀死癌细胞。“大多数现有的抗癌药物都是通过阻断蛋白质发挥作用的，但是我们发现这些化合物可以通过其他机制起作用，” Corsello说。他和他的同事们确定的四种药物中的某些似乎不是通过抑制蛋白质而起作用，而是通过激活蛋白质或稳定蛋白质与蛋白质的相互作用。例如，研究小组发现，有近十二种非肿瘤药物通过稳定PDE3A与另一种称为SLFN12的蛋白质之间的相互作用而杀死了表达PDE3A的癌细胞，这是其中一些药物以前未知的机制。

与通过传统的非基于细胞的高通量筛选方法相比，使用该研究基于细胞的方法（测量细胞存活率）更容易找到这些意想不到的药物机制。

在这项研究中，大多数杀死癌细胞的非肿瘤药物都是通过与以前无法识别的分子靶标相互作用来达到此目的。例如，最初开发用于人类但被批准用于治疗犬骨关节炎的抗炎药替泊沙林，通过靶向过表达蛋白MDR1的细胞中的某种靶点而杀死了癌细胞，该蛋白通常会驱动对化疗药物的耐药性。

研究人员还可以通过查看CCLE数据库中包含的基因组特征（例如突变和甲基化水平）来预测某些药物是否可以杀死每个细胞系。这表明这些特征有一天可以用作生物标记，以识别最有可能从某些药物中受益的患者。

Corsello说：“基因组特征为我们提供了有关药物作用方式的一些初步假设，然后我们可以将其运回实验室进行研究。我们对这些药物如何杀死癌细胞的理解为我们开发新疗法提供了一个起点。”

他们希望能够在更多的癌细胞系中研究重新定位的文库化合物，并使该枢纽发展成为包括更多在人体中经过测试的化合物。研究小组还将继续分析这项研究的数据，以更好地了解是什么驱动了化合物的选择性活性。