抗凝或抗血小板药物治疗患者接受区域麻醉与镇痛管理的专家共识（2017）
止血机制正常的患者，区域麻醉导致封闭腔隙内（颅内、眼内或椎管内等）血肿和神经压迫损伤等严重并发症的概率很低。但对于使用抗凝、抗血小板等抗血栓药和其他导致止血异常的患者（创伤、大量失血、肝功能异常和DIC等），区域麻醉导致血肿的风险增加。一旦发生椎管内血肿或其它深部血肿，可能造成严重的不良后果，如截瘫、神经损伤、明显失血、气道梗阻等。
近年来，随着心脑血管疾病发病率的升高，服用抗血栓药物预防血栓的患者也日益增多。房颤、静脉血栓、机械瓣膜置换术后、冠脉支架置入术后等患者，通常会应用抗血栓药。此类患者接受区域麻醉时，其止血功能的异常增加了区域麻醉的风险。
对于围术期使用抗血栓药的患者，区域麻醉时机的选择很重要。麻醉科医师应该掌握常用抗血栓药的基本特点，选择合适的时机，将该类患者应用区域麻醉的风险降到最低。不同的患者，药物的代谢亦不同，应注意凝血功能的检查。熟悉抗血栓药物的药理特点并结合凝血功能检查，有助于麻醉科医师做出更加合理的选择。
本专家共识参考国内外相关指南，结合心脑血管及深静脉血栓用药和区域麻醉的应用，为抗凝或抗血小板药物治疗患者的区域阻滞管理提供意见，规范围术期的相应管理，供麻醉科医师和相关医务人员参考。
临床常用抗血栓药可分为抗凝血酶药、抗血小板药及纤维蛋白溶解药等。中草药和抗抑郁药也有改变凝血功能的作用。各类药物的基本药理作用简述如下。
①肝素（UFH）：是一种分子量在15 000~18 000 D的粘多糖。UFH主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，增强后者对活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。UFH为血管外科及心脏外科手术中常用药物。UFH可被鱼精蛋白中和而失去抗凝活性（1mg鱼精蛋白可拮抗100U肝素）。UFH在低剂量（≤5000U）使用时即可抑制Ⅸa。监测活化部分凝血活酶时间（aPTT）可以了解其抗凝程度。通常，皮下或静脉给予肝素可维持aPTT在其1.5~2.5倍正常值。此外，UFH可能会引起血小板减少，长时间使用时需复查血小板计数。
②低分子肝素（LMWH）：LMWH的分子量为2000~10000 D，皮下注射2h~4h达峰，半衰期3h~4h。LMWH具有很高的抗凝血因子Ⅹa活性和较低的抗凝血因子Ⅱa活性。针对不同适应证的推荐剂量，LMWH不延长出血时间。预防剂量LMWH不显著改变aPTT，既不影响血小板聚集也不影响纤维蛋白原与血小板的结合。临床应用时无需常规监测aPTT；如需监测，使用抗因子Ⅹa活性单位。LMWH较少诱发血小板减少症（HIT）。LMWH临床应用广泛，如急性冠状动脉综合征治疗、心血管介入治疗、血液透析的抗凝、缺血性脑卒中的治疗、下肢深静脉血栓的预防以及肺栓塞的治疗。常用的LMWH制剂有依诺肝素钠（克赛，低分子肝素钠）、那屈肝素钙（速碧林，低分子肝素钙）、达肝素钠（法安明，低分子肝素钠）等。
③ 选择性因子Ⅹa抑制剂：磺达肝癸钠（fondaparinux）、利伐沙班（rivaroxaban，拜瑞妥）、阿哌沙班（apixaban）等。a.磺达肝癸钠：磺达肝癸钠是一种人工合成的Ⅹa选择性抑制剂。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶，对血小板没有作用。磺达肝癸钠皮下注射后2h达峰，在健康人群半衰期为17h~21h，但在肾功能下降患者，其半衰期会明显延长。2.5mg剂量时，不影响常规凝血实验指标（如aPTT、ACT、PT/ INR），也不影响出血时间或纤溶活性。其抗凝效果可预测。其已被批准用于骨科手术中静脉血栓栓塞症（VTE）的预防。b.利伐沙班（rivaroxaban，拜瑞妥）：利伐沙班是一种高选择性直接抑制Ⅹa的新型口服药物。其通过抑制Ⅹa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。其抗凝效果维持1h~4h，消除半衰期5h~9h。肾功能下降的患者其半衰期明显延长，可长达13h以上。利伐沙班并不抑制凝血酶，也并未证明其对于血小板有影响。其可延长PT及aPTT。临床常规使用利伐沙班时，不需要监测凝血参数。
常用药物为华法林。华法林属香豆素类抗凝药，通过抑制肝脏维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成发挥作用。华法林还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集的功能。口服华法林2~5mg/d，1d~2d起效，最大疗效多于连续服药4d~5d后达到，停药5d~7d后其抗凝作用才完全消失。可通过PT和 INR监测其抗凝效果，术前一天检测INR可评估其抗凝状态。根据PT和INR的结果，以2~10mg/d维持。手术麻醉前需停药4d~5d，大多数手术可在INR≤1.4时进行。
①重组水蛭素衍生物，主要包括地西卢定（desirudin）、来匹卢定（lepirudin）、比伐卢定（bivalirudin）。作为第一代直接凝血酶的抑制药物，其可逆地抑制游离和结合凝血酶。该类药物可替代肝素，用于不稳定型心绞痛患者行经皮冠状动脉介入的治疗。与肝素相比，水蛭素引起大量出血的风险明显降低。其半衰期为0.5~3h，肾功能不全患者半衰期明显延长。该类药物使用期间需监测aPTT。
②阿加曲班（argatroban）：阿加曲班是L-精氨酸衍生物，通过可逆地抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化、蛋白酶C的活化及血小板聚集发挥其抗凝血作用。阿加曲班可延长PT及aPTT。其消除半衰期为35min~40min，停药2h~4h后aPTT可恢复正常。
③达比加群（dabigatran）：是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂。达比加群可抑制游离凝血酶，抑制与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。达比加群单次剂量后达峰时间2h，半衰期8h，多次给药后半衰期可延长至17h，80%的药物以原型从肾脏排出，肾功能衰竭患者禁用。达比加群可延长凝血酶时间(TT)和aPTT。
常用药物为阿司匹林。其不可逆性抑制COX，从而抑制血小板血栓素A2（TXA2）的生成及抑制TXA2诱导的血小板聚集。由于其抑制作用不可逆，血小板在其生存期内（7~10d）时，其功能始终处于抑制状态，直至有新产生的血小板，才能够维持COX功能正常。阿司匹林的临床应用十分广泛。
如氯吡格雷（clopidogrel，波立维）、噻氯匹定(ticlopidin，抵克力得)、普拉格雷（pasurel）、替卡格雷(ticagrel)等。常用药物为氯吡格雷。氯吡格雷的活性代谢产物选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板P2Y12受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，因此抑制血小板聚集。由于其结合不可逆，暴露于氯吡格雷的血小板的剩余寿命（大约为7~10d）受到影响。氯吡格雷较阿司匹林延长出血时间。服用氯吡格雷的患者可能发生紫癜、鼻衄甚至严重出血。ADP受体抑制剂常与阿司匹林一起用于冠脉支架植入术后治疗，称为双联抗血小板治疗。冠脉金属裸支架术后需双联抗血小板治疗4周。药物洗脱支架需双联抗血小板治疗6~12个月。氯吡格雷停药5~7d后血小板功能才恢复正常，噻氯匹定停药10~14d后血小板功能才能恢复正常。普拉格雷停药7~9d后血小板功能才能恢复正常。
阿昔单抗（abciximab）、依替巴肽（eptifibatide）、替罗非班（tirofiban）。常用药物为依替巴肽。其通过阻止纤维蛋白原、血管假性血友病因子和其它粘连的配体与GP Ⅱb/Ⅲa的结合来可逆的抑制血小板聚集。当静脉给药时，依替巴肽抑制离体血小板聚集呈剂量和浓度依赖性。依替巴肽静脉滴注停止后血小板聚集抑制是可逆的。
双嘧达莫（潘生丁）抑制血小板聚集，高浓度时可抑制血小板释放。其常与阿司匹林合用于卒中的预防和短暂性脑缺血发作的治疗。
纤维蛋白溶解药包括链激酶、尿激酶、瑞替普酶（reteplase）、拉诺替普酶（lanoteplase）、葡激酶（staphylokinase）、替奈普酶（tenecteplase）。
链激酶为外源性纤溶系统激活剂，具有激活体内纤溶系统作用，可与纤溶酶原结合，能促进体内纤维蛋白溶解系统的活力，使纤维蛋白溶酶原转变为活性的纤维蛋白溶酶，引起血栓内部崩解和血栓表面溶解。
尿激酶直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ 等，从而发挥溶栓作用。
草本药物如大蒜、银杏、人参可能会增加出血。目前尚无研究表明草本药物会增加手术出血和椎管内穿刺血肿的风险，但应警惕合用这些药物可能导致出血风险增加。
SSRIs选择性抑制突触前膜对羟色胺（5-HT）的回收，这类药物包括氟西汀（百忧解）、氟伏沙明（兰释）、帕罗西汀、舍曲林（左洛复）、西酞普兰、氯米帕明、曲唑酮。非选择性血清素再摄取抑制剂包括阿米替林、丙咪嗪、多虑平。这些药物通常用于抗抑郁、焦虑等心理状况。研究业已表明，SSRIs与NSAIDs、阿司匹林或其他抗凝药合用时可增加出血风险。
患者术前服用抗凝或抗血小板药物，或既往有出血疾病史时，应做必要的实验室检查来评估患者止血状态。止血功能检测应作为术前常规检查项目，常用检查指标如下：
PT是检查外源性凝血因子的一种过筛试验，用来检查先天性或获得性纤维蛋白原、凝血酶原和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ缺陷。
INR是凝血酶原时间与正常对照凝血酶原时间之比的ISI 次方（ISI：国际敏感度指数）。INR使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性。目前，国际上强调用INR来监测口服抗凝剂的用量。
活化部分凝血活酶时间是检查内源性凝血因子的一种过筛试验，用来证实先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在其相应的抑制物。同时，aPTT也可用来凝血因子Ⅻ、激肽释放酶原和高分子量激肽释放酶原是否缺乏。由于aPTT的高度敏感性和肝素的作用途径主要是内源性凝血途径，所以aPTT成为监测普通肝素首选指标。
血小板计数，正常值为100~300×109/L。血小板的功能为保护毛细管完整性并参与止血过程，在止血生理过程和血栓栓塞的发病中有重要的意义。如果血小板计数＞50×109/L，且血小板功能正常，则手术麻醉过程不至于出现大量出血；当血小板计数＜50×109/L时，轻度损伤可引起皮肤粘膜紫癜，手术麻醉后可能出血；当血小板计数＜20×109/L时，常有自发性出血。除了数量，血小板的功能也会影响止血效果，对于怀疑血小板功能异常的患者（肝硬化、骨髓增生性疾病等）可以进行血小板功能检测。
通过监测止血指标，可以评估患者行区域麻醉的风险性（表1），但是对于应用抗血小板药和新型口服抗凝药等患者，还需结合患者病情和药物特点进一步评估。
表1 实验室检查与区域麻醉风险
*以各医院正常值为准，仅供参考。
使用抗血栓药时，可导致患者不同程度凝血功能异常。血肿形成是该类患者拟行区域麻醉的主要风险，风险大小与阻滞部位、生理状况等也密切相关。
椎管内血肿等会导致严重的不良后果。为了减少这种风险，需重点考虑两个时间点：阻滞前抗血栓药停药时间和阻滞后抗血栓药再次用药时间（表2）。由于拔除硬膜外导管导致出血的风险不亚于穿刺时的风险，所以拔管前停药时间及拔管后再次用药时间可分别参考阻滞前停药时间及阻滞后用药时间，必要时结合凝血功能的检查做出选择。
表2 常用抗血栓药区域麻醉前停用及再次用药时间
大量研究已证明单独服用阿司匹林不增加施行椎管内麻醉的出血及血肿形成风险。尽管如此，未停用阿司匹林的患者行椎管内麻醉时，应该尽可能减少穿刺次数和损伤，术中严格控制血压，术后密切监测周围神经功能。谨慎起见，心脑血管事件低危的择期手术患者在术前宜考虑停用阿司匹林。当阿司匹林与其他NSAIDs、氯吡格雷、华法林、LMWH或肝素合用时，患者接受区域麻醉时出血风险增加。急性冠状动脉综合征、冠状动脉支架置入术（PCI）后的患者需用双联抗血小板治疗（阿司匹林加氯吡格雷：金属裸支架4周，药物洗脱支架6-12个月）。接受双联抗血小板治疗的患者，其方案调整取决于外科手术的紧急程度和患者发生血栓和出血的风险，需要多学科（心脏专科医师、麻醉科医师、血液科和外科医师）会诊选择优化治疗策略。
如果患者应用低于5000U的预防剂量的普通肝素，该类患者行区域阻滞的出血风险较低。大于15000U的普通肝素会导致出血风险明显增加。无论是皮下预防还是静脉治疗剂量，都应在行椎管内麻醉前4h停用并监测aPTT正常。在血管外科手术中，蛛网膜下腔阻滞或硬膜外置管后短时间内静脉应用小剂量普通肝素较为常见。此时应当在置管后1h应用肝素抗凝治疗，停药4h后可撤管，拔管后1h可再次给药。期间严密监测是否有进展为椎管内血肿的指征，应保持高度警惕。使用肝素时有可能出现肝素诱导的血小板减少症，肝素使用超过4d，则椎管内阻滞和撤管前需检查血小板计数。
行区域麻醉前，预防剂量的LMWH需停药至少12h，治疗剂量的LMWH需停药至少24h。麻醉后12h内，不建议重启LMWH治疗。若区域阻滞或置管较困难，患者出血偏多，LMWH需延迟到24h启用。建议施予神经阻滞后24h内，只给予单次预防剂量的LMWH。在撤管前需停用LMWH至少12h。
口服华法林治疗的患者，一般需要在区域阻滞前4~5d停用，术前评估INR，要求INR至少≤1.4。若患者停药不到3d且INR>1.4需要手术时，可予患者口服小剂量（1~2mg）维生素K，使INR尽快恢复正常。择期手术可应用维生素K拮抗华法林作用；对于INR明显延长的患者，若需急诊手术，首选凝血酶原复合物，其次是新鲜冰冻血浆，小剂量维生素K难以快速纠正INR。对于植入心脏机械瓣膜或存在房颤等血栓高危因素的患者，围术期的抗凝治疗尚存争议，一般认为应停用华法林并使用LMWH或普通肝素进行过渡性抗凝治疗（也称为“桥接疗法”），再按照LMWH和肝素术前停药的方法进行，同时监测INR和aPTT。术后镇痛留置导管期间，若需使用预防剂量的华法林，则需每天监测INR及神经症状，尽量使用低浓度局麻药以利于监测神经功能，及时发现并处理相关不良反应。INR≤1.4时可移除导管，INR 在1.5~3时撤管需谨慎， INR >3时暂缓撤管并将华法林减量。
如氯吡格雷（波立维）行区域麻醉前应停用至少7d，噻氯匹定（抵克力得）需停药14d。
行区域麻醉前应停药，使血小板功能恢复（替罗非班和依替巴肽需停用8h，阿昔单抗需停用24h~48h）。
应用新型口服抗凝药时的区域阻滞，有待进一步的循证依据。但应充分评估肾功能不全对于药物代谢的影响。VTE风险高时建议停药2个消除半衰期后进行有创操作；出血风险高时建议等待5个消除半衰期。服用利伐沙班的患者行椎管内阻滞前一般停药18h~26h（肾功能正常患者），导管留置期间不宜应用利伐沙班。
出血的风险极高，应避免椎管内麻醉。根据阻滞部位谨慎应用外周神经阻滞。
不同的阻滞部位，出血及血肿形成风险不同，以椎管内麻醉的风险最大，需非常谨慎。表浅的部位麻醉易于压迫来预防血肿，即便血肿形成也易于减压，风险相对较低。不易压迫的部位如颅内、眼内等，一旦血肿形成可能导致严重不良后果，需严格掌握适应证。阻滞部位血管丰富时，穿破血管形成血肿的风险较大，反之风险较小。
区域麻醉时，按阻滞部位考虑，出血及血肿形成风险由高到低的顺序为：留置导管的硬膜外麻醉、单次硬膜外麻醉、蛛网膜下腔麻醉、椎旁神经阻滞（椎旁神经阻滞、腰丛神经阻滞、颈深丛阻滞）、深层神经阻滞（近端坐骨神经阻滞等）、浅表血管周围神经阻滞（股神经阻滞、腋路臂丛神经阻滞等）、筋膜神经阻滞（髂腹股沟神经阻滞、髂腹下神经阻滞、腹横肌平面阻滞等）、浅表神经阻滞（颈浅丛阻滞等）。留置导管技术较单次阻滞风险更高，同时要重视移除导管时可能出现血肿的风险。由经验丰富的麻醉科医师施行超声引导下的区域麻醉，可降低穿破血管的几率。
在某些情况下，即使患者没有抗血栓药应用史，术前也可能因为合并疾病存在凝血功能障碍。这类患者拟行区域麻醉时，需考虑到在穿刺部位形成血肿压迫神经及周围组织的可能。尤其是术后留置导管镇痛时，要充分考虑在留置导管期间患者凝血功能的变化。
创伤：当发生重大创伤时，由于组织创伤、休克、血液稀释、低温、酸中毒等因素，患者常伴有凝血功能障碍。此类患者拟行区域麻醉时应对凝血功能障碍进行评估。拟行留置导管进行术后镇痛时，要考虑留置导管期间患者凝血功能的变化，慎重选择导管拔除时间。
脓毒症：在脓毒症的不同时间可能出现高凝或低凝状态。对这类患者，严禁行椎管内麻醉，因其可能增加硬膜外脓肿和脑膜炎的发生率。拟行其他区域麻醉如外周神经阻滞时，应根据阻滞部位和当时的凝血功能评估风险。
尿毒症：尿毒症患者常伴发贫血、血小板减少症。慢性尿毒症患者定期透析时常使用肝素。该类患者术前需关注血小板数量和凝血功能。必要时应对肝素进行拮抗。对尿毒症患者谨慎使用留置导管的术后镇痛。
肝功能障碍：由于除凝血因子Ⅷ之外的所有凝血因子均在肝脏中合成，而脾功能亢进可能造成血小板减少和血小板功能异常。对肝功能障碍的患者，拟行区域麻醉前需评估肝功能状态和凝血功能。
大量输血：大量输血因血液稀释和消耗凝血因子导致凝血功能障碍。施行区域麻醉前需评估凝血功能。术中发生大量输血时，应监测凝血功能，避免在凝血功能异常时拔除导管。
弥散性血管内凝血（DIC）：发生DIC时，机体伴有消耗性凝血障碍。DIC患者不宜接受神经阻滞。如必须行外周神经阻滞，最好行单次神经阻滞并在可压迫的位置进行。不宜留置导管。
当患者并存的疾病需要围术期进行抗凝和（或）抗血小板治疗时，麻醉科医师应该全面掌握这些药物对止凝血功能造成的影响，并结合患者的个体情况，权衡出血/栓塞的风险与区域麻醉的收益，为患者选择最佳的麻醉方法及时机。
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