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癌症靶向治疗大家一定都不陌生了，简单讲，靶向治疗药物是专门针对肿瘤基因设计的，服用后毒副作用较小，一般不会出现脱发、骨髓抑制等症状，保障了患者的生活质量，是癌症治疗中的新生代明星。 然而，这位“明星”也未能做到十项全能，因为药物是针对肿瘤基因而专门设计的，所以患者必须进行基因检测以确定体内是否出现了相应的突变基因。如果没有突变基因，那么不仅没有治疗效果，反而因未及时采取有效治疗措施而耽误患者病情，切忌不可如此盲目。 传统的靶向治疗 目前靶向治疗药物主要有两大类：
一些常见癌症都有各自典型的肿瘤突变基因，如乳腺癌的HER2基因、黑色素瘤的BRAF基因、肺癌的ALK基因等等。 由此可见，多种癌症之间的突变基因交叉性不是很大。倘若存在多种癌症共有的突变基因，那么研制广谱肿瘤靶向药物将不只是梦想，将促使人类向前进一大步。 KRAS突变 今天的主角KRAS就是这样一种存在。 约40年前，在科学家初步探索原癌基因时，就发现了KRAS的身影。所有不同类型癌症中，KRAS是22%的癌症的关键驱动因子。KRAS的12、13或612号密码子突变后（主要是12号），关键增殖和生存通路将过度激活，导致癌细胞迅速增殖。 KRAS突变广泛表现于多种肿瘤组织，且多发生于癌症早期。但是这个“调皮鬼”的蛋白结构太平滑了，其表面用于结合小分子的疏水口袋不太明显，而且在细胞内部药物递送效率也不是很高，因此，江湖上一度有“KRAS不可成药”的传说。 然而，科学家们并没有放弃这即将入口的“肥肉”。于万里挑一中，终于打破了它“不可成药”的传说——超级小分子化合物。 神奇的KRAS G12C抑制剂 KRAS突变基因12号密码子上突变产生的半胱氨酸（Cys），能以共价键靶向结合特殊的小分子化合物，并填满一个可扩张的疏水结合口袋。这样一来，KRAS G12C突变体就会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的细胞增殖和生存信号通路，斩断了癌细胞的生存能力。 美国Mirati Therapeutics是一家专注于临床阶段生物制药的公司，于2017年底，Mirati鉴定筛选出一种叫做MRTX849的小分子药物，成功推入临床试验阶段，期望成为KRAS G12C抑制剂用于肿瘤患者治疗。 Mirati目前招募了17名患者，其中包括10名非小细胞肺癌（NSCLC）患者，4名结直肠癌（CRC）患者，3名其它癌症类型患者。他们接受5种不同剂量MRTX849的治疗，最低剂量为150 mg每天一次，最高剂量为600 mg每天两次。 近日，Mirati公布了KRASG12C抑制剂MRTX849的首批1/2期临床试验结果，吸引了全球范围的热切关注。 A. 在接受最高剂量治疗的患者中，3/5能被评估的NSCLC患者，和1/2能被评估的CRC患者达到部分缓解，其它患者病情稳定。 B. 在接受所有剂量治疗的患者中，3/6能被评估的NSCLC患者，和1/4能被评估的CRC患者达到部分缓解。 C. 临床药代动力学数据表明，600 mg每日两次的剂量能够达到或超过完全抑制KRAS G12C信号通路的水平。 D.对NSCLC患者的治疗时间在6.7-38.6周之间，对CRC患者的治疗时间在9.9-30.1周之间。 MRTX849对KRAS G12C突变体功能的抑制效果表现出了高效性和高度特异性，此外，MRTX849具有口服利用度高，半衰期长等良好的成药特性。 喜讯不断 除了Mirati公司，安进公司（Amgen）的AMG 510作为KRAS G12C抑制剂在治疗携带该突变基因的非小细胞肺癌患者中也表现良好。 近期，著名杂志《Nature Communications》也为KRAS背书了。 KRAS是33%的肺腺癌的关键驱动因子，而20%的KRAS突变肺腺癌中出现了KEAP1基因突变。KEAP1缺失激活了磷酸戊糖途径，进而重新编程了致癌基因KRAS的代谢途径，使用磷酸戊糖途径的抑制剂6-AN可进行途径阻断从而抑制了癌细胞增殖。 此项研究为KRAS靶向治疗开辟了新的角度，突出了针对KRAS-KEAP1突变基因肺腺癌这一独特亚群的替代治疗方法。 KRAS基因突变出现在近90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。而KRAS G12C突变在肺癌、尤其是非小细胞肺癌中比例较大（14%）；此外还在一些结直肠癌（4%）、胰腺癌（2%）患者体内表达。 在美国癌症人群中，KRAS基因突变发生率甚至大于ALK、RET、TRK等常见癌症基因突变总和。 现在终于有了针对KRAS基因突变的新药，再一次拓展了靶向治疗的领域，也为多种癌症患者带来了福音。 上图表示，在美国和欧洲大量癌症患者中，KRAS G12C基因突变大于ALK、RET、TRK等常见癌症基因突变总和。其中，纵坐标为病人数量，横坐标分别为相应的癌症突变基因；在KRAS G12C突变病人数量中，紫色表示非小细胞肺癌，绿色表示结直肠癌，橙色表示胰腺癌。 写在最后 由此可见，KRAS突变的频率更高、范围更广，故其抑制剂能够造福肿瘤患者范围非常广阔，吸引了世界范围内广大科学家和制药公司为之不懈努力。 在未来，扩展临床试验范围，确定最大药物耐受剂量，以及联合用药等方面都有待开发，这将是人类战胜癌症的道路上闪亮的一刻。 参考文献 [1] Carl H. June, M.D. Drugging the Undruggable Ras - Immunotherapy to the Rescue? N Engl J Med 2016; 375:2286-2289 DOI: 10.1056/NEJMe1612215 [2] MIRATI THERAPEUTICS PRESENTS FIRST CLINICAL DATA OF PHASE 1/2 TRIAL OF MRTX849 AT THE 2019 AACR-NCI-EORTC INTERNATIONAL CONFERENCE ON MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS. Retrieved October 28, 2019 [3] Mirati Therapeutics Corporate Presentation September 2019. Retrieved October 28, 2019 [4] Best, S.A., Ding, S., Kersbergen, A. et al. Distinct initiating events underpin the immune and metabolic heterogeneity of KRAS-mutant lung adenocarcinoma. Nat Commun 10, 4190 (2019) doi:10.1038/s41467-019-12164-y |
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