高血压的患者感染了新型冠状病毒（2019-nCoV），到底要不要停用ACEI/ARB？

目前研究结果显示，新型冠状病毒（2019-nCoV）表面蛋白与人呼吸道和肺组织的血管紧张素转化酶 2（ACE2）结合，进入人体细胞，引起一系列反应。因此，大家可能进行以下联想：ACE2水平高容易感染，容易进展为重症。ACEI/ARB升高ACE2，所以，如果感染了2019-nCoV的高血压患者，需要停用ACEI/ARB。事实上，可能不能如此推断。笔者认为高血压的患者感染了新型冠状病毒（2019-nCoV），不需要停用ACEI/ARB。

针对这个问题，笔者在PubMed输入主题词“Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors” or “angiotensin receptor blockers” and 所有字段“Angiotensin-Converting Enzyme 2”，共有220篇相关文献。经分析后得到以下几个认识：

ACE2是什么？

众所周知，肾素-血管紧张素系统（RAS）是血管阻力、钠和水动态平衡以及对组织损伤反应的关键调节轴。血管紧张素II（Ang II）是该系统的主要效应肽。Ang II主要由血管紧张素转换酶（ACE）分解血管紧张素I（Ang I）产生。Ang II通过与血管紧张素1型（AT1）或2型（AT2）受体结合，调节心血管生理。经典作用是AT1介导的，而AT2可能抵消AT1的作用。（见下图）

血管紧张素转换酶2（ACE2）是ACE的同源物，有效地水解Ang II，形成血管紧张素（1-7）[Ang（1-7）]，Ang（1-7）也是一种肽，通过受体Mas起作用，其作用与Ang II相反，是RAS系统的负调节剂。因此，ACE2，Ang（1-7）及其Mas受体代表RAS的“替代”轴，能够抵抗Ang II的有害作用。（见下图）

总结

RAS系统配备有两个臂：（1）由ACE /Ang II / AT1受体组成的升压臂（经典RAS途径），以及（2）由ACE2 / Ang（1-7）/ Mas受体组成的降压臂（替代途径）。经典RAS的不适当或过度活动会触发氧化应激、炎症、肥大、凋亡和促纤维化信号传导级联反应，导致血管收缩、水钠潴留以及心脏和动脉的结构改变，维持并加剧高血压和心血管疾病。相反，替代途径对靶器官有保护作用^[1] 。

ACE2在肺损伤中扮演什么角色？

肺中的毛细血管是人体中表达ACE和产生AngⅡ的主要部位之一。RAS与急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生相关。其中，ACE2在ALI/ ARDS中起保护作用，通过ACE2 /Ang（1-7）/ Mas反调节轴，平衡了ACE /Ang II / AT1轴的血管收缩、增殖、纤维化和促炎作用。维持ACE2 / ACE轴的平衡对于抑制肺细胞凋亡非常重要。事实上，有多项研究表明，在各种肺部疾病模型中，抑制上游Ang I / Ang II / AT1受体途径和激活下游ACE2/ Ang（1-7）/ Mas受体途径是两种可行的增加治疗疗效的策略^[2-4] 。

总结

AngⅡ激活、ACE2水平下调，在急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发病机理中起重要作用。

ACEI/ARB对ACE2有什么影响？

高血压、心血管疾病等慢性疾病患者经典RAS途径被激活，AT1受体水平上调，而ACE2的表达受阻，ACE2/ Ang（1-7）/ Mas受体轴被抑制^[5]。

有趣的是，ACEI/ARB不但能抑制经典RAS途径，还可以上调ACE2，激活ACE2/Ang（1-7）/ Mas途径以抵抗炎症信号。ACEI/ARB降压、对抗动脉粥样硬化、改善靶器官功能与恢复患者ACE2的活性，增加Ang（1-7）的产生，增强保护轴有关。研究进一步提出，ACEI/ARB对靶器官的保护作用^[6]，除了直接抑制Ang II的作用外，某些有益作用是通过上调Ang（1-7）而不是抑制Ang II的产生来介导的，特别是ARB ^[7]。事实证明，目前使用的药物[ACEI，ARB和盐皮质激素受体阻滞剂（MRB）]的优点不仅仅是因为它们直接抑制ACE/Ang II/AT1轴的作用，还包含增加了ACE2和Ang（1-7）的水平。

总结

ACEI/ARB改善了高血压、心血管疾病患者ACE2受抑制的状况，上调了ACE2水平，这也是ACEI/ARB发挥降压和靶器官保护作用的机制之一。

冠状病毒与ACE2到底是什么关系？

病毒需要特定的细胞受体才能感染其靶细胞。2019-nCoV和非典型性肺炎病毒（SARS-CoV）相同，ACE2是它们入侵的细胞受体^[8] 。目前阻止SARS-CoV病毒进入，抑制病毒复制的主要研究方向为三种机制，可以借鉴。（1）阻止病毒与ACE2的早期结合；（2）抑制组织蛋白酶L，该酶是病毒进入过程中加工SARS-S所必需的宿主蛋白酶；（3）防止病毒膜与宿主细胞膜融合^[9]。

有趣的是，ACE2在病毒持续感染的细胞中被下调^[10]，而ACE并没有受到抑制^[11]。ACE2的下调与急性肺损伤和ARDS相关。同样，自2013年3月以来，禽源性甲型H7N9流感病毒也引起了我国的关注，一些严重的病例会导致ARDS。现有研究表明ACE2介导严重急性肺损伤。此外，ACE2缺乏症主要通过AT1显著加重疾病。因此，ACE2在H7N9病毒诱导的急性肺损伤中起关键作用，并提示可能是未来H7N9爆发的潜在治疗靶标^[12]。

总结

ACE2是2019-nCoV侵入人体的细胞受体，同时，病毒导致的急性肺损伤和ARDS可能与ACE2缺乏相关。

为什么高血压患者和心血管慢性病患者感染2019-nCoV，容易进展为危重患者呢？

人群对2019-nCoV普遍易感，似乎与ACE2表达高低无关。通过现有对RAS系统的功能研究，ACE2作为心血管保护性因素，在控制不佳的高血压、心血管等慢性病患者中，ACE2 表达相对于正常人是下降的，笔者猜想，一旦这类患者感染2019-nCoV，病毒对ACE2造成损害，进一步降低了这个保护性因素的作用，这相当于雪上加霜，从而更容易引起严重急性肺损伤，更容易出现心脏、脑、肾等血管并发症。

结论

ACE2的激活以及ACE和肾素的抑制一直是RAS调节的核心。ACEI/ARB不仅可以抑制ACE和肾素，还能激活ACE2，从而为高血压、心血管慢性病患者带来长期的获益。虽然ACE2是2019-nCoV的细胞受体，但同时也受到病毒的破坏，而ACE2的下降和急性肺损害可能相关。

因此：已长期使用ACEI/ARB的2019-nCoV患者，不建议停用ACEI/ARB。未启用ACEI/ARB的2019-nCoV患者，不建议启用ACEI/ARB，以免相关干咳不良反应影响诊断与治疗。

最后，是否可以这样说：ACE2和2019-nCoV的关系，不是助纣为虐，而是受害者。我们应该帮助它，最主要的是如何阻断ACE2和病毒的结合，而不是减少它在体内的浓度。

参考文献 

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[5]       Basu R, Poglitsch M, Yogasundaram H, Thomas J, Rowe BH, Oudit GY. Roles of Angiotensin Peptides and Recombinant Human ACE2 in Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2017. 69(7): 805-819.

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[7]       Abuohashish HM, Ahmed MM, Sabry D, Khattab MM, Al-Rejaie SS. The ACE-2/Ang1-7/Mas cascade enhances bone structure and metabolism following angiotensin-II type 1 receptor blockade. Eur J Pharmacol. 2017. 807: 44-55.

[8]       Fukushi S, Mizutani T, Saijo M, et al. Vesicular stomatitis virus pseudotyped with severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein. J Gen Virol. 2005. 86(Pt 8): 2269-74.

[9]       Adedeji AO, Severson W, Jonsson C, Singh K, Weiss SR, Sarafianos SG. Novel inhibitors of severe acute respiratory syndrome coronavirus entry that act by three distinct mechanisms. J Virol. 2013. 87(14): 8017-28.

[10]     Mizutani T, Fukushi S, Saijo M, Kurane I, Morikawa S. JNK and PI3k/Akt signaling pathways are required for establishing persistent SARS-CoV infection in Vero E6 cells. Biochim Biophys Acta. 2005. 1741(1-2): 4-10.

[11]     Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003. 426(6965): 450-4.

[12]     Yang P, Gu H, Zhao Z, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) mediates influenza H7N9 virus-induced acute lung injury. Sci Rep. 2014. 4: 7027.

作者简介

                   

郑萍

主要研究方向：药物治疗管理，具体包括：评估患有一种以上慢性病患者，使用5种以上药物的患者药物使用情况及目前存在的不适，评估患者期望解决的问题，发现患者目前存在的药物相关问题，教育患者药物使用自我管理。心血管疾病、高脂血症、糖尿病、痛风、深静脉血栓、肺栓塞、心血管患者抑郁症等慢性病药物治疗管理；抗凝药物治疗管理；药物不良反应以及药源性疾病的判断和处理。                    

               

南方医院临床药师

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