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高血压的患者感染了新型冠状病毒(2019-nCoV),到底要不要停用ACEI/ARB?

2020-02-09  冬天惠铃

目前研究结果显示,新型冠状病毒(2019-nCoV)表面蛋白与人呼吸道和肺组织的血管紧张素转化酶 2(ACE2)结合,进入人体细胞,引起一系列反应。因此,大家可能进行以下联想:ACE2水平高容易感染,容易进展为重症。ACEI/ARB升高ACE2,所以,如果感染了2019-nCoV的高血压患者,需要停用ACEI/ARB。事实上,可能不能如此推断。笔者认为高血压的患者感染了新型冠状病毒(2019-nCoV),不需要停用ACEI/ARB。

针对这个问题,笔者在PubMed输入主题词“Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors” or “angiotensin receptor blockers” and 所有字段“Angiotensin-Converting Enzyme 2”,共有220篇相关文献。经分析后得到以下几个认识:

ACE2是什么?

众所周知,肾素-血管紧张素系统(RAS)是血管阻力、钠和水动态平衡以及对组织损伤反应的关键调节轴。血管紧张素II(Ang II)是该系统的主要效应肽。Ang II主要由血管紧张素转换酶(ACE)分解血管紧张素I(Ang I)产生。Ang II通过与血管紧张素1型(AT1)或2型(AT2)受体结合,调节心血管生理。经典作用是AT1介导的,而AT2可能抵消AT1的作用。(见下图)

血管紧张素转换酶2(ACE2)是ACE的同源物,有效地水解Ang II,形成血管紧张素(1-7)[Ang(1-7)],Ang(1-7)也是一种肽,通过受体Mas起作用,其作用与Ang II相反,是RAS系统的负调节剂。因此,ACE2,Ang(1-7)及其Mas受体代表RAS的“替代”轴,能够抵抗Ang II的有害作用。(见下图)

总结

RAS系统配备有两个臂:(1)由ACE /Ang II / AT1受体组成的升压臂(经典RAS途径),以及(2)由ACE2 / Ang(1-7)/ Mas受体组成的降压臂(替代途径)。经典RAS的不适当或过度活动会触发氧化应激、炎症、肥大、凋亡和促纤维化信号传导级联反应,导致血管收缩、水钠潴留以及心脏和动脉的结构改变,维持并加剧高血压和心血管疾病。相反,替代途径对靶器官有保护作用[1]

ACE2在肺损伤中扮演什么角色?

肺中的毛细血管是人体中表达ACE和产生AngⅡ的主要部位之一。RAS与急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生相关其中,ACE2在ALI/ ARDS中起保护作用,通过ACE2 /Ang(1-7)/ Mas反调节轴,平衡了ACE /Ang II / AT1轴的血管收缩、增殖、纤维化和促炎作用。维持ACE2 / ACE轴的平衡对于抑制肺细胞凋亡非常重要。事实上,有多项研究表明,在各种肺部疾病模型中,抑制上游Ang I / Ang II / AT1受体途径和激活下游ACE2/ Ang(1-7)/ Mas受体途径是两种可行的增加治疗疗效的策略[2-4]

总结

Ang激活、ACE2水平下调,在急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发病机理中起重要作用。

ACEI/ARB对ACE2有什么影响?

高血压、心血管疾病等慢性疾病患者经典RAS途径被激活,AT1受体水平上调,而ACE2的表达受阻,ACE2/ Ang(1-7)/ Mas受体轴被抑制[5]

有趣的是,ACEI/ARB不但能抑制经典RAS途径,还可以上调ACE2,激活ACE2/Ang(1-7)/ Mas途径以抵抗炎症信号。ACEI/ARB降压、对抗动脉粥样硬化、改善靶器官功能与恢复患者ACE2的活性,增加Ang(1-7)的产生,增强保护轴有关。研究进一步提出,ACEI/ARB对靶器官的保护作用[6],除了直接抑制Ang II的作用外,某些有益作用是通过上调Ang(1-7)而不是抑制Ang II的产生来介导的,特别是ARB [7]。事实证明,目前使用的药物[ACEI,ARB和盐皮质激素受体阻滞剂(MRB)]的优点不仅仅是因为它们直接抑制ACE/Ang II/AT1轴的作用,还包含增加了ACE2和Ang(1-7)的水平。

总结

ACEI/ARB改善了高血压、心血管疾病患者ACE2受抑制的状况,上调了ACE2水平,这也是ACEI/ARB发挥降压和靶器官保护作用的机制之一。

冠状病毒与ACE2到底是什么关系?

病毒需要特定的细胞受体才能感染其靶细胞。2019-nCoV和非典型性肺炎病毒(SARS-CoV)相同,ACE2是它们入侵的细胞受体[8] 目前阻止SARS-CoV病毒进入,抑制病毒复制的主要研究方向为三种机制,可以借鉴。(1)阻止病毒与ACE2的早期结合;(2)抑制组织蛋白酶L,该酶是病毒进入过程中加工SARS-S所必需的宿主蛋白酶;(3)防止病毒膜与宿主细胞膜融合[9]

有趣的是,ACE2在病毒持续感染的细胞中被下调[10]而ACE并没有受到抑制[11]。ACE2的下调与急性肺损伤和ARDS相关。同样,自2013年3月以来,禽源性甲型H7N9流感病毒也引起了我国的关注,一些严重的病例会导致ARDS。现有研究表明ACE2介导严重急性肺损伤。此外,ACE2缺乏症主要通过AT1显著加重疾病。因此,ACE2在H7N9病毒诱导的急性肺损伤中起关键作用,并提示可能是未来H7N9爆发的潜在治疗靶标[12]

总结

ACE2是2019-nCoV侵入人体的细胞受体,同时,病毒导致的急性肺损伤和ARDS可能与ACE2缺乏相关。

为什么高血压患者和心血管慢性病患者感染2019-nCoV,容易进展为危重患者呢?

人群对2019-nCoV普遍易感,似乎与ACE2表达高低无关。通过现有对RAS系统的功能研究,ACE2作为心血管保护性因素,在控制不佳的高血压、心血管等慢性病患者中,ACE2 表达相对于正常人是下降的,笔者猜想,一旦这类患者感染2019-nCoV,病毒对ACE2造成损害,进一步降低了这个保护性因素的作用,这相当于雪上加霜,从而更容易引起严重急性肺损伤,更容易出现心脏、脑、肾等血管并发症。

结论

ACE2的激活以及ACE和肾素的抑制一直是RAS调节的核心。ACEI/ARB不仅可以抑制ACE和肾素,还能激活ACE2,从而为高血压、心血管慢性病患者带来长期的获益。虽然ACE2是2019-nCoV的细胞受体,但同时也受到病毒的破坏,而ACE2的下降和急性肺损害可能相关。

因此:已长期使用ACEI/ARB的2019-nCoV患者,不建议停用ACEI/ARB。未启用ACEI/ARB的2019-nCoV患者,不建议启用ACEI/ARB,以免相关干咳不良反应影响诊断与治疗。

最后,是否可以这样说:ACE2和2019-nCoV的关系,不是助纣为虐,而是受害者。我们应该帮助它,最主要的是如何阻断ACE2和病毒的结合,而不是减少它在体内的浓度。

参考文献 

[1]       Simões E Silva AC, Teixeira MM. ACE inhibition, ACE2 and angiotensin-(1-7) axis in kidney and cardiac inflammation and fibrosis. Pharmacol Res. 2016. 107: 154-162.

[2]       Tan W, Liao W, Zhou S, Mei D, Wong WF. Targeting the renin-angiotensin system as novel therapeutic strategy for pulmonary diseases. Curr Opin Pharmacol. 2018. 40: 9-17.

[3]       Gu H, Xie Z, Li T, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 inhibits lung injury induced by respiratory syncytial virus. Sci Rep. 2016. 6: 19840.

[4]       Li Y, Zeng Z, Li Y, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates lipopolysaccharide-induced lung injury by regulating the balance between angiotensin-converting enzyme and angiotensin-converting enzyme 2 and inhibiting mitogen-activated protein kinase activation. Shock. 2015. 43(4): 395-404.

[5]       Basu R, Poglitsch M, Yogasundaram H, Thomas J, Rowe BH, Oudit GY. Roles of Angiotensin Peptides and Recombinant Human ACE2 in Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2017. 69(7): 805-819.

[6]       Xiao HL, Li CS, Zhao LX, et al. Captopril improves postresuscitation hemodynamics protective against pulmonary embolism by activating the ACE2/Ang-(1-7)/Mas axis. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2016. 389(11): 1159-1169.

[7]       Abuohashish HM, Ahmed MM, Sabry D, Khattab MM, Al-Rejaie SS. The ACE-2/Ang1-7/Mas cascade enhances bone structure and metabolism following angiotensin-II type 1 receptor blockade. Eur J Pharmacol. 2017. 807: 44-55.

[8]       Fukushi S, Mizutani T, Saijo M, et al. Vesicular stomatitis virus pseudotyped with severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein. J Gen Virol. 2005. 86(Pt 8): 2269-74.

[9]       Adedeji AO, Severson W, Jonsson C, Singh K, Weiss SR, Sarafianos SG. Novel inhibitors of severe acute respiratory syndrome coronavirus entry that act by three distinct mechanisms. J Virol. 2013. 87(14): 8017-28.

[10]     Mizutani T, Fukushi S, Saijo M, Kurane I, Morikawa S. JNK and PI3k/Akt signaling pathways are required for establishing persistent SARS-CoV infection in Vero E6 cells. Biochim Biophys Acta. 2005. 1741(1-2): 4-10.

[11]     Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003. 426(6965): 450-4.

[12]     Yang P, Gu H, Zhao Z, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) mediates influenza H7N9 virus-induced acute lung injury. Sci Rep. 2014. 4: 7027.




作者简介



                   
郑萍

主要研究方向:药物治疗管理,具体包括:评估患有一种以上慢性病患者,使用5种以上药物的患者药物使用情况及目前存在的不适,评估患者期望解决的问题,发现患者目前存在的药物相关问题,教育患者药物使用自我管理。心血管疾病、高脂血症、糖尿病、痛风、深静脉血栓、肺栓塞、心血管患者抑郁症等慢性病药物治疗管理;抗凝药物治疗管理;药物不良反应以及药源性疾病的判断和处理。                    

               

南方医院临床药师

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