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引言血小板计数的上限在不同的样本来源及实验室中有所不同，但通常所接受的范围为350,000-450,000/μL(350-450×109/L)。例如，一项研究纳入10,000例受试者，女性及男性的血小板计数的第99百分位数分别为409,000/μL及381,000/μL[1]。
在本专题中，血小板增多大致定义为血小板计数高于450,000/μL，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)的研究者也将该值作为诊断特发性血小板增多症(essential thrombocythemia, ET)所需的标准之一。
对于任何新近发现血小板增多的患者，应及时解决2个问题：
●血小板增多是一种反应现象，还是存在克隆性(肿瘤性、自主性)血液系统疾病的标志？
●血小板计数升高对患者的即时风险是什么？应如何处理？
本专题将讨论血小板增多患者的概述，目的是回答上述2个临床上很重要的问题。ET的诊断、临床表现、治疗和预后将单独讨论。 (参见“原发性血小板增多症的诊断及临床表现”和“原发性血小板增多症的预后和治疗”)
定义血小板计数升高可能由细胞因子驱动的(反应性)机制引起[2-5]，也可能由不依赖生长因子(自发性)的克隆性/肿瘤性巨核细胞过度生成血小板而引起，如骨髓增殖性疾病或骨髓增生异常性疾病时[6,7]。基于本文的讨论目的，将应用以下定义(及其缩写)：
反应性血小板增多(RT) — 反应性血小板增多(reactive thrombocytosis, RT)是指不存在慢性骨髓增殖性或骨髓增生异常性疾病的情况下、出现极可能与血小板计数升高相关的内科或外科情况的患者出现的血小板增多，并且在这些情况缓解后血小板计数会恢复正常或预期会恢复正常。这样的例子有近期手术、细菌感染和创伤。
自发性血小板增多(AT) — 自发性血小板增多(autonomous thrombocytosis, AT)指确诊为慢性骨髓增殖性或骨髓增生异常性疾病的情况下出现的血小板增多。与血小板增多相关的慢性骨髓增殖性肿瘤包括ET、真性红细胞增多症(polycythemia vera, PV)、原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis, PMF)和慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia, CML)。与血小板增多相关最常见的骨髓增生异常疾病有5q-综合征和伴血小板增多的环形铁粒幼细胞性难治性贫血(refractory anemia with ring sideroblast, RARS)。 (参见“骨髓增生性肿瘤概述”和“骨髓增生异常综合征的临床表现和诊断”，关于‘全血细胞计数’一节)
特发性血小板增多症 — 如上文所述，特发性血小板增多症(ET)是骨髓增殖性肿瘤中的一种。 (参见“原发性血小板增多症的诊断及临床表现”)
虽然PV、PMF和CML这3种骨髓增殖性肿瘤可通过证实出现克隆性(如，染色体)和/或自发性(不依赖生长因子的)特征而做出诊断，但ET通常是通过排除其他骨髓增殖性肿瘤及反应性血小板增多的所有原因而进行诊断。因此，虽然本专题中使用“克隆性”和“自发性”这些术语对于所有ET患者并不完全准确，但我们打算包括所有慢性骨髓增殖性及骨髓增生异常性疾病。(参见“骨髓增生性肿瘤概述”)
反应性血小板增多
原因 — 成人及儿童反应性血小板增多(RT)的原因见下表(表 1)。在儿童[5,8]及成人[9-11]中，RT都比AT常见得多。我们自己的一项病例系列研究纳入91例血小板计数高于600,000/μL的连续患者，结果70%的患者被诊断为RT，22%被诊断为AT，8%同时存在RT和AT[12]。该组患者中RT的原因包括：
●感染—31%
●感染加术后状态—27%
●术后状态—16%
●恶性肿瘤—9%
●脾切除后状态—9%
●急性失血或铁缺乏—8%
重度血小板增多 — 即使考虑重度血小板增多(血小板计数＞1,000,000/μL)的病例，与AT相比，RT也明显更常为血小板增多的原因。例如，一项研究纳入280例血小板计数高于1,000,000/μL的连续患者，其中82%被诊断为RT，14%被诊断为一种骨髓增生性疾病(即AT)，4%的病因不明。重度RT的原因包括[13]：
●感染—31%
●脾切除术后或脾功能减退—19%
●恶性肿瘤—14%
●创伤—14%
●炎症(非感染性)—9%
●失血—6%
●反跳性血小板增多—3%
●原因不明—4%
促血小板生成生长因子[如，血小板生成素、白细胞介素6(interleukin 6, IL-6]已被认为是多种感染、炎症、恶性肿瘤、坏死性及创伤性过程中发生RT的原因[14,15]。类似的细胞因子驱动的过程可能是以下情况发生RT的原因：脾切除术后[16]、与乳糜泻有关的功能性无脾[17]和与系统性淀粉样变性有关的功能性无脾[18]、缺铁性贫血[19]、类风湿关节炎[20]；或者是药物或酒精相关性血小板减少后出现反跳性RT的原因[21,22]。 (参见“Megakaryocyte biology and the production of platelets”和“饮酒的血液学并发症”，关于‘反弹性血小板增多’一节)
症状 — 不管病因如何，血小板计数较高时可能出现血管运动性并发症(头痛、视觉症状、头晕目眩、非典型胸痛、肢端感觉倒错或红斑性肢痛症)、血栓性并发症或出血并发症[23-25]。然而，与AT相比，RT时发生这些事件的可能性要低得多[26-28]。
现已明确确定AT与血管运动性症状、血栓形成及出血相关[29,30]。例如，一项研究纳入280例血小板计数高于1,000,000/μL的连续患者，AT患者中显著血栓形成和出血的发生率都为24%，而在RT患者中分别为1%和3%[13]。
如上文所述，血小板增多的程度不能用于预测AT的可能性[13]。虽然包括血栓-出血表现的临床表现提示诊断为AT，但骨髓增殖性疾病ET的大多数患者最初无症状。此外，只有1/3的ET患者出现相关的血管运动性症状、白细胞增多或可触及脾肿大[31]。类似地，在ET病程中，出血(5%)及血栓性(15%)并发症相对少见。 (参见“原发性血小板增多症的诊断及临床表现”)
假性血小板增多多种情况可引起血小板计数假性升高[32]。
混合性冷球蛋白血症 — 对于混合性冷球蛋白血症患者，于30℃或更低温度检测血样时，白细胞和血小板计数可能出现温度依赖性升高。这可导致白细胞计数高达50,000/μL及血小板计数翻倍，两者都归因于自动血细胞计数仪可能将不同尺寸的沉淀冷球蛋白颗粒当作白细胞和/或血小板而计数[33,34]。如果将样本冷却至更低温度，这种作用更强，而将样本保持在体温时，这种作用则消失。 (参见“Mixed cryoglobulinemia syndrome: Clinical manifestations and diagnosis”)
胞质碎片 — 假性血小板增多的其他罕见原因包括白血病或淋巴瘤患者的血液循环中存在胞质碎片，或者是重度溶血或烧伤患者出现红细胞碎片[35-37]。在这些情况下，仅以细胞大小为标准检测血小板的自动血细胞计数仪可能将小的胞质碎片和甚至极小的红细胞当作血小板计数；外周血涂片检查可确认是否为假性血小板增多。(参见“自动化血液分析仪”，关于‘血小板计数和血小板体积’一节和“自动化血液分析仪”，关于‘血小板的错误警示’一节).
假性高钾血症聚集的血小板会释放钾。因此，对于明显有血小板增多的患者，测定的血清钾浓度可能高达9mEq/L。偶尔情况下，假性高钾血症可能是存在血小板增多一个的线索，但它不会引起症状，因为血小板增多时血浆钾水平不会改变。 (参见“成人高钾血症的病因和评估”，关于‘假性高钾血症’一节)
初始评估一旦报告有血小板增多，则应进行重复检测和外周血涂片检查予以证实，以排除假性血小板增多的情况(参见上文‘假性血小板增多’)。
一项研究纳入10,000例意大利维琴察市居民，证实了重复检测的重要性，其中99例(1%)的初次血小板检查的计数高于400,000/μL，这一临界值约为该人群中男性和女性血小板计数的第99百分位数[1]。在中位间隔时间为8个月(范围为6-14个月)重复进行检测时，上述99例患者中仅有8例(8%)的血小板计数高于400,000/μL。
如果通过重复检测和外周血涂片评估证实血小板增多，则第一步为进行详细的病史询问及全面的体格检查，并尽可能采用可获得的病历以确定患者血小板增多的持续时间[32]。应特别注意以下情况：
●近期创伤或手术
●既往接受过手术移除脾脏
●提示感染或炎症的局部或全身性主诉
●当前存在出血、血栓形成及铁缺乏或既往有这些病史
●既往诊断为慢性血液系统疾病
●体重减轻、乏力及提示存在恶性肿瘤的其他全身性主诉
●用药情况
仅进行初始评估应足以排除很多RT的常见原因(表 1)。
实验室评估血小板增多的实验室评估，开始时应进行全血细胞计数和外周血涂片检查及血清铁蛋白浓度检测。
反应性血小板增多 — 以下结果提示在进行诊断性检查时存在RT：
●血清铁蛋白水平低可诊断为铁缺乏，特异性接近100%。(参见“成人铁缺乏和缺铁性贫血的病因与诊断”)缺铁伴贫血患者的外周血涂片(图片 1)及作为全血细胞计数一部分的红细胞(red blood cell, RBC)指数也会显示出有低色素性红细胞[红细胞平均血红蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin, MCH)降低]和小细胞性红细胞[平均红细胞容积(mean corpuscular volume, MCV)降低]。
●接受过脾切除、脾脏功能减退或先天性无脾患者的红细胞中会出现核碎片(染色质小体)(图片 2)，并存在不同数量的靶形红细胞(图片 3)和异形红细胞。 (参见“成人脾肿大及其他脾脏疾病的处理方法”，关于‘脾功能减退症和无脾症’一节)
●存在炎症或感染的患者，很可能出现中性粒细胞增多。中性杆状核粒细胞和/或晚幼粒细胞数量增加(即“核左移”)，伴有中性粒细胞空泡化、中毒颗粒和杜勒小体，则提示有感染(图片 4)。 (参见“中性粒细胞增多患者的临床路径”，关于‘检测炎症或感染’一节)
其他检测 — 如果通过这些初始检查及结果不能明确诊断，则测定感染或炎症的非特异性标志物的测定可能有帮助[38]；这些标志物包括血清C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)浓度[38,39]、红细胞沉降率[38,40]、血浆纤维蛋白原[41]及铁蛋白[38]。对于RT患者，预计所有这些指标都会升高。 (参见“急性期反应物”)
可测定血清CRP作为IL-6的替代标记物，单纯性AT患者的CRP血清浓度应正常，而大多数RT患者的CRP血清浓度应升高[2,12,38,39,42,43]。一项研究纳入91例血小板增多患者，在20例AT患者中，CRP浓度(正常值＜1.0mg/dL)高于1.0mg/dL和高于4.5mg/dL的患者比例分别为10%和0；而在RT患者中，高于这两个临界值的患者分别占76%和52%[12]。然而，CRP或IL-6浓度正常对AT并不具有特异性。
虽然可能存在可辨别的差异，但血浆的血小板生成素浓度通常对区分AT与RT没有帮助[42,44-46]。一些研究人员指出，在这种情况下使用血小板指数(计数、体积和分布宽度)可能有益[47,48]。然而，相当大程度的重叠减弱了这些测定指标的价值。同样地，对于区分AT与RT，血小板功能试验的敏感性和可靠性均不足[29,49]。
基因表达(血小板RNA)分析已经用于区分克隆性及非克隆性血小板增多的各种原因[50]。
自发性血小板增多 — 如果已排除反应性过程，下一步是对血小板增多进行准确分类，确定其为哪种明确的骨髓增殖性疾病或骨髓异常增生性疾病引起。一般而言，对于一名有慢性血小板增多、铁储备正常且脾完整的患者，AT是一种合理的诊断可能性。
对于存在CML、PMF、PV、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)的多种变异型、非典型CML、慢性粒-单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMML)，以及急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)的患者，血小板增多有时可表现为一种显著特征[32]。因此，对于不能确定反应性过程的所有患者，需进行应用网硬蛋白染色的骨髓检查及细胞遗传学检查。以下发现有助于做出这些诊断：
慢性髓系白血病 — 大多数CML患者表现为脾肿大、白细胞增多伴循环中出现早期粒细胞、血小板增多以及白细胞碱性磷酸酶活性较低。通过存在费城染色体、Bcr/Abl基因融合产物或外周血荧光原位杂交证实CML特有的染色体易位，即确诊为CML[51]。 (参见“慢性髓系白血病的分子遗传学”和“慢性髓系白血病的临床表现和诊断”)
真性红细胞增多症 — 大多数真性红细胞增多症(PV)患者表现为红细胞量增加、脾肿大、动脉血氧饱合度正常、促红细胞生成素血清浓度较低及JAK2基因突变阳性。 (参见“真性红细胞增多症的临床表现及诊断”)
原发性骨髓纤维化 — 几乎所有原发性骨髓纤维化(PMF)患者都存在脾肿大，且外周血涂片中存在有核红细胞、泪滴状红细胞及未成熟的白细胞(图片 5A-B)。存在大量骨髓纤维化也支持该诊断(图片 6)。 (参见“原发性骨髓纤维化的临床表现及诊断”)
骨髓增生异常综合征 — 不太常见的情况下，骨髓增生异常综合征(MDS)可能伴有血小板增多、不同程度贫血、白细胞增多或白细胞减少、环形铁粒幼细胞、细胞成熟障碍(发育不良)(图片 7)，以及大约40%患者出现特征性的克隆性染色体异常[52-55]。 (参见“骨髓增生异常综合征的细胞遗传学和分子遗传学”，关于‘5q-综合征’一节和“骨髓增生异常综合征的临床表现和诊断”，关于‘全血细胞计数’一节)
急性髓系白血病 — 极少数急性髓系白血病(AML)患者可能存在血小板增多，伴染色体异常及骨髓检查中巨核细胞异常[56-58]。 (参见“急性髓系白血病的细胞遗传学”，关于‘伴血小板增多AML的t(3;3)与inv(3)’一节)
特发性血小板增多症 — 特发性血小板增多症(ET)通常是通过排除RT的所有原因及AT的所有其他原因而做出诊断。目前尚无实验室检查发现对ET具有诊断意义。因此，在无上述诊断性特征的情况下发生自发性或克隆性血小板增多时，ET是最可能的诊断。 (参见“原发性血小板增多症的诊断及临床表现”)
ET患者的外周血涂片及骨髓检查可能显示巨型血小板聚集成堆(图片 8)、巨核细胞聚集(图片 9)和/或轻度网硬蛋白纤维化。WHO提出的ET诊断标准还需要血小板计数持续超过450,000/μL。细胞遗传学异常的发生率不到5%，但大约50%的ET患者携带JAK2 V617F突变。
内源性集落生长 — 证实有内源性巨核细胞集落生长(即在未添加生长因子的组织培养中生长)可区分ET与RT，但不能区分ET与其他慢性髓系疾病[59]。内源性红系集落生长的检测也是如此[60]。然而，此类检测在研究实验室外不太容易开展。
血小板生成素受体的表达 — 在初步研究中，我们已通过骨髓免疫组织化学染色证实AT患者的巨核细胞中血小板生成素受体(c-Mpl)表达形式显著少于RT患者或正常受试者[61,62]。
一项组织学研究纳入164例ET患者及19例RT患者的骨髓，发现同时存在以下3项标准对区分ET与RT的敏感性(97%)和特异性(95%)都很高[62]：
●巨核细胞中c-MPL表达下降
●骨髓中巨核细胞增殖显著
●骨髓血管生成增加
然而，将这些初步观察结果用于诊断前，尚需对其进行验证。ET患者循环血小板中的c-Mpl表达(可能更容易测定)可能减少[63,64]。然而，在ET、其他骨髓增殖性疾病和RT中，c-Mpl的表达值有相当大的重叠，限制了其诊断价值[63]。
JAK2、CALR及MPL突变 — JAK2突变见于几乎所有PV和环形铁粒幼细胞性难治性贫血伴血小板增多(refractory anemia with ringed sideroblasts and thrombocytosis, RARS-T)患者，和55%-60%的ET及PMF患者中，但未见于CML、RT和继发性红细胞增多症患者。CALR突变见于20%-30%的ET和PMF患者中，而MPL突变见于5%-10%的ET或PM患者中。 (参见“骨髓增生性肿瘤概述”，关于‘PV、ET和PMF中的突变’一节和“骨髓增生异常综合征的临床表现和诊断”，关于‘伴有环形铁粒幼细胞和血小板增多的MDS/MPN’一节)
这些诊断的实验室提示参见上文。 (参见上文‘自发性血小板增多’)
治疗血小板增多的主要并发症见下文，同时还将讨论其治疗。然而，如上文所述，极少RT患者会出现需要治疗的症状(参见上文‘症状’)。
出血 — 对于出血病例，第一步为停用任何抗血小板聚集剂，最常为阿司匹林或非甾体类抗炎药。初始实验室评估应包括针对弥散性血管内凝血和凝血因子缺乏的诊断性检查。获得性凝血因子Ⅴ缺乏有时可伴发于AT，可通过输注新鲜冰冻血浆输注或浓缩血小板进行治疗[65]。
偶尔情况下，重度血小板增多可能伴有获得性Ⅱ型血管性血友病(von Willebrand disease, vWD)，因为出现血小板异常吸附循环中的血管性血友病因子[66]。在这种情况下，立即行血小板血浆分离置换联合降血小板药物进行确定性治疗至关重要。 (参见“血管性血友病的分类和病理生理机制”，关于‘获得性血管性血友病综合征’一节和“获得性血管性血友病综合征”)
出现胃肠道(gastrointestinal, GI)或泌尿生殖道(genitourinary, GU)出血、血小板增多及铁缺乏证据的患者难以确诊，因为始终都不能完全确定是以下两种情况中的哪一种在发挥作用：
●原发性GI或GU病变为出血的原因，引起铁缺乏和RT，或者
●AT伴血小板功能异常为主要事件，导致出血并发症(如GI或GU黏膜出血)及继发性铁缺乏。
该问题可能有以下3种解决方法：
●可给予一个疗程的补铁治疗，以改善贫血进而改善血小板计数，最终减轻出血程度。这种情况最不可能发生，因为即使是重度RT(血小板计数＞1,000,000/μL)患者也不常见出血(3%)[13]。
●可进行直接内镜和/或放射影像学评估，以检测是否存在可治疗的出血原因。如果患者存在具体出血性损伤的既往史，该方法尤其有意义。
●可以应用骨髓抑制性药物或降血小板药物如羟基脲或阿那格雷，开始进行一个疗程的治疗。患者如果没有铁缺乏既往史、如果脾脏完整、如果CRP浓度正常[12]或如果存在慢性出血性疾病的其他症状和体征，则这种治疗最有意义。 (参见“原发性血小板增多症的预后和治疗”)
血栓形成 — RT很少伴有血栓形成，且通常不需要特异性治疗[67]。肝静脉和/或下腔静脉阻塞(巴德-吉亚利综合征)、门静脉阻塞或脾静脉阻塞，提示存在AT，尤其是这些情况发生于45岁以下的女性时[68]。 (参见“巴德-吉亚利综合征的病因”，关于‘骨髓增生性疾病’一节和“真性红细胞增多症的临床表现及诊断”)
对于血栓形成病例，如果血小板计数高于800,000/μL，推荐立即行血小板血浆分离置换。同时应开始给予降血小板药物治疗，以保持血小板计数低于400,000/μL[69,70]。最初的实验检查应另外包括针对易栓症的诊断性检查，包括确定蛋白C及蛋白S、抗凝血酶、抗心磷脂抗体、血浆同型半胱氨酸，以及凝血因子Ⅴ和Ⅱ(凝血酶原)突变。 (参见“静脉血栓栓塞的获得性和遗传性危险因素评估”)
如果无其他易栓症，我们通常进行3个月的抗凝治疗，否则进行6个月或更久。 (参见“下肢深静脉血栓治疗概述”，关于‘总结与推荐’一节)
血管运动症状 — 给予低剂量阿司匹林(如81mg/d，口服)可有效控制血小板增多患者的血管运动症状。(参见“原发性血小板增多症的诊断及临床表现”，关于‘血管舒缩症状’一节)关于阿司匹林能否有效预防血栓形成，目前正在进行研究[71]。 (参见“真性红细胞增多症的预后和治疗”，关于‘低剂量阿司匹林’一节)
总结与推荐
●血小板计数上限通常为350,000-450,000/μL(350-450×109/L)。对于血小板计数升高的患者，最初的诊断问题为血小板增多是一种反应性现象，还是存在血液系统疾病的标志。 (参见上文‘定义’)
●一旦报告血小板增多，则应通过重复检测和外周血涂片检查予以证实，以排除假性血小板增多、实验室误差或单纯的暂时性升高。 (参见上文‘假性血小板增多’)
●如果通过重复检测证实血小板增多，则第一步为进行详细的病史询问及全面的体格检查。仅进行初始评估应足以排除很多反应性血小板增多(RT)的常见原因(表 1)。 (参见上文‘初始评估’)
●如果已排除反应性过程，下一步是对血小板增多进行准确分类，确定其为哪种明确的骨髓增殖性疾病或骨髓异常增生性疾病引起。一般而言，对于有慢性血小板增多、铁储备正常且脾脏完整的患者，这是一种合理的诊断可能性。 (参见上文‘自发性血小板增多’)
●血小板增多症(特发性血小板增多症)的诊断和治疗将单独讨论。 (参见“原发性血小板增多症的诊断及临床表现”和“原发性血小板增多症的预后和治疗”)
