ICHQ1稳定性Q1指导原则Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳
定性试验Q1C新剂型的稳定性试验Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计Q1E
稳定性数据的评价Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包附：ExplanatoryNoteont
heWithdrawalofICHQ1FfortheICHWebsiteICHQ1FStability
DataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIII
andIVdefinedstorageconditionsforstabilitytestingincount
rieslocatedinClimaticZonesIII(hotanddry)andIV(hotand
humid),i.e.countriesnotlocatedintheICHregionsandnotcov
eredbyICHQ1A(R2)StabilityTestingforNewDrugSubstancesa
ndDrugProducts.ICHQ1Fdescribedharmonisedglobalstability
testingrequirementsinordertofacilitateaccesstomedicinesb
yreducingthenumberofdifferentstorageconditions.Inthecou
rseofthediscussionswhichledtothedevelopmentoftheguidel
ine,WHOconductedasurveyamongsttheirmemberstatestofindc
onsensuson30°C/65%RHasthelong-termstorageconditionsforh
otandhumidregions.Asnosignificantobjectionswereraisedin
thissurvey,30°C/65%RHwasdefinedasthelong-termstorageco
nditionforClimaticZoneIII/IVcountriesinICHQ1F.Thedocume
ntwasadoptedbytheICHSteeringCommitteeinFebruary2003and
subsequentlyimplementedintheICHregions.However,basedon
newcalculationsanddiscussions,somecountriesinClimaticZone
IVhaveexpressedtheirwishtoincludealargersafetymarginf
ormedicinalproductstobemarketedintheirregionthanforesee
ninICHQ1F.Asaconsequence,severalcountriesandregionshav
erevisedtheirownstabilitytestingguidelines,definingupto
30°C/75%RHasthelong-termstorageconditionsforhotandhumi
dregions.Duetothisdivergenceinglobalstabilitytestingreq
uirements,theICHSteeringCommitteehasdecidedtowithdrawICH
Q1FandtoleavedefinitionofstorageconditionsinClimaticZo
nesIIIandIVtotherespectiveregionsandWHO.Inassessing
theimpactofthewithdrawalofICHQ1Fonintermediatetestingc
onditionsdefinedinICHQ1A(R2),thedecisionwasreachedtore
tain30°C/65%RH.However,regulatoryauthoritiesintheICHregio
nshaveagreedthattheuseofmorestringenthumidityconditions
suchas30°C/75%RHwillbeacceptableshouldtheapplicantdeci
detousethem.附：关于ICHQ1F退出ICH网站的说明我Q1F稳定性数据包注册应用程序在第三和第
四气候区域定义存储条件稳定性测试的国家位于气候区域III(炎热和干燥)和第四(湿热),即国家不位于我地区和未被我Q1(R2)稳定
测试新的药物物质和药物产品。ICHQ1F描述了协调的全球稳定性测试要求，以便通过减少不同储存条件的数量来促进药物的获取。在制定
该指南的讨论过程中，世卫组织在其成员国中进行了一项调查，以达成共识，将30°C/65%RH作为湿热地区的长期储存条件。由于本次调
查未提出明显反对意见，ICHQ1F将30°C/65%RH定义为III/IV气候带国家的长期储存条件。该文件于2003年2月通过
ICH指导委员会，并随后在ICH地区实施。然而，根据新的计算和讨论，第四气候区的一些国家表示，它们希望在其区域内销售的药物的安全边
际比ICH第一季度预测的要大。因此，一些国家和地区修订了他们自己的稳定性测试指南，将30°C/75%RH定义为高温和潮湿地区的
长期储存条件。由于全球稳定性测试要求的这种差异，ICH指导委员会已决定撤出ICHQ1F，并将III和IV气候区储存条件的定义留给
各自区域和世卫组织。在评估ICHQ1F的退出对ICHQ1A(R2)中定义的中间测试条件的影响时，决定保留30°C/65%RH
。然而，ICH地区的监管机构已经同意，如果申请人决定使用更严格的湿度条件，如30°C/75%RH，将是可以接受的。
Q1A(R2)1、1指导原则的目的提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变
化的情况，并且由此建立原料药的再试验期或制剂的货架期以及推荐的贮存条件。1、2指导原则的范围?适用产品主要阐述新分子实体及其制
剂注册申请时要提交的稳定性资料。不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。生物技术/生物制品的新制剂的指导原则
,分别见ICHQ1C和Q5C。?适用地区气侯带Ⅰ和Ⅱ●备注：I?区温带、?II?区地中海气候、亚热带、?III?区干热带、?
IV区湿热带表国际气候带气候带计算数据推算数据温度①/℃MKT②/℃RH/%温度/℃RH/%I?温带20.020.0422145
II?地中海气候、亚热带21.622.0522560III?干热带26.427.9353035IV湿热带26.727.476307
0①记录温度；②MKT为平均动力学温度。温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、西欧（葡萄牙一希腊）；干热带有伊
朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。Q1A（R2）2.指导原则2.2制剂2.1.1总则2
.1.2光稳定试验2.1.3批次的选择2.1.4包装容器2.1.5质量标准2.1.6试验频率2.1.7放置条件2.1.8稳
定性研究承诺2.1.9评价2.1.10说明书/标签2.1原料药2.1.1总则2.1.2强制破坏试验2.1.3批次的选
择2.1.4包装容器2.1.5质量标准2.1.6试验频率2.1.7放置条件2.1.8稳定性研究承诺2.1.9评价2.1.1
0说明书/标签2.1.2强制破坏试验----原料药?目的：1、确定可能的降解产物2、了解降解途径和分子内在的稳定性3、论
证分析方法的有效性4、反映产品的稳定性?批次：一批?条件：温度、湿度、氧化、光照、pH值●备注：如果在加速或长期放置条件
下已证明某些降解产物并不形成，则可不必再做专门检查。2.1.2强制破坏试验●备注：光稳定性试验（ICHQ1B）强制破坏试验/
影响因素实验依据ICHQ1A(R2)ChP20159001ChP2020第一次征求意见稿条件高温：高于加速试验温度10℃，
如50℃、60℃高湿：≥RH75%氧化光照PH值高温：60℃、40℃高湿：①90%±5%/25℃；75%±5%/25℃。②7
5%±1%，15.5～60℃；92.5%，25℃。强光照射氧高温：60℃、40℃高湿：①90%±5%/25℃；75%±5%
/25℃。②75%±1%，15.5～60℃；92.5%，25℃。强光照射：日光灯氧PH值、反复冻融频率结合贮藏、运输、使用过
程0、5、10天0、5、10天附：强制破坏试验--酸、碱、氧化强制破坏试验酸碱氧化HCl/H2SO4NaOH/KOH10%~3
0%H2O2分类酸/碱氧化酸碱浓度反应时间反应温度降解程度浓度反应时间反应温度降解程度极度稳定5N2d回流未降解30%48hRT
未降解非常稳定2N1d回流充分降解10%24hRT充分降解稳定1N12h回流充分降解3%24hRT充分降解不稳定0.1N8h回流充
分降解3%6hRT充分降解很不稳定0.01N8h40℃充分降解1%3hRT充分降解极不稳定0.01N2h20℃充分降解1%30mi
nRT充分降解附：酸/碱降解决策树起始物0.1NHCl/NaOH；2h,回流完全降解未发生降解充分降解1NHCl/NaOH；
12h,回流0.01NHCl/NaOH；8h,40℃充分降解充分降解未发生降解完全降解充分降解2NHCl/NaOH；24h,回
流0.01NHCl/NaOH；2h,25℃可接受充分降解充分降解未发生降解完全降解5NHCl/NaOH；24h,回流研究更温和
条件未发生降解药物为极度稳定附：氧化降解决策树起始物3%H2O2；6h,RT.完全降解未发生降解充分降解3%H2O2；24h
,RT.1%H2O2；3h,RT.充分降解充分降解未发生降解完全降解充分降解10%H2O2；24h,RT.1%H2O2；30
min,RT.可接受充分降解充分降解未发生降解完全降解30%H2O2；24h,RT.研究更温和条件未发生降解药物为极度稳定◎批次
的选择及包装容器（加速、长期试验）依据原料药制剂ICHQ1A(R2)批次：至少三批规模：中试工艺：与上市批相同质量：能代
表上市批包装：与上市批相同或相似批次：至少三批规模：中试或两批中试和一批较小规模（证明合理）工艺：与上市批相似质量：能代表上市批包
装：与上市批相同ChP2015批次：至少三批规模：一定规模工艺：与上市批一致质量：能代表上市批包装：与上市批相同批次：至少三批规
模：至少十万粒工艺：与上市批一致质量：能代表上市批包装：与上市批相同ChP2020第一次征求意见稿批次：至少三批规模：一定规模工
艺：与上市批一致质量：能代表上市批包装：与上市批相同批次：至少三批规模：通常十万粒（片剂）工艺：与上市批一致质量：能代表上市批包装
：与上市批相同◎试验频率及放置条件----一般情况加速试验依据放置条件试验频率申报数据涵盖最少时间ICHQ1A（R2）40℃
±2℃/75%RH±5%RH30℃±2℃/65%RH±5RH%正常：至少6个月（三个点）接近显著变化限度：增加样本数或增加1
个点显著变化：中间试验，12个月（四个点），包括所有检验项目6个月CHP201540℃±2℃/75%RH±5%RH30℃±2℃/
65%RH±5RH%正常：6个月（1、2、3、6月末）不符合规定：中间试验，6个月/CHP2020第一次征求意见稿40℃±2℃/
75%RH±5%RH30℃±2℃/65%RH±5RH%正常：6个月（1、2、3、6月末）不符合规定：中间试验，至少12个月（四个点
），包括所有检验项目/附：ICHQ1A(R2)“显著变化”定义?原料药指不符合规定。?制剂1、含量与初始值相差5%；或
采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；2、任何降解产物超过标准限度要求；3、外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分
散性、粘结、硬度、每揿qìn剂量）不符合标准要求。4、对某些剂型，pH值不符合规定；5、12个剂量单位的溶
出度不符合标准的规定。◎试验频率及放置条件----一般情况长期试验依据放置条件试验频率申报数据涵盖最少时间ICHQ1A（
R2）①25℃±2℃/60%RH±5%RH②30℃±2℃/65%RH±5%RH第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次
，直到建议的再试验期/货架期期满。12个月ChP201525℃±2℃/60%RH±10%RH30℃±2℃/65%RH±5RH%0
、3、6、9、12、18、24、36月/ChP2020第一次征求意见稿25℃±2℃/60%RH±10%RH30℃±2℃/65%R
H±5RH%0、3、6、9、12、18、24、36月/◎试验频率及放置条件2.2.7.2包装在非渗透容器中的制剂可在任何湿度下
进行。2.2.7.3包装在半渗透容器中的制剂水溶液制剂：考察物理、化学、生物和微生物稳定性；潜在的失水性。研究放置条件
申报数据涵盖的最少时间周期一般情况包装在半渗透容器中的制剂长期试验25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±
5%RH25℃±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH12个月中间试验30℃±2℃/65%RH5%±R
H30℃±2℃/65%RH5%±RH6个月加速试验40℃±2℃/75%RH＋5%RH40℃±2℃/不超过（NMT）25%RH6个
月附：定义◎非渗透性容器（Impermeablecontainers）能对气体或溶剂通透设置永久性屏障的容器，如半固体（制剂
）的密封铝管，溶液剂的密封玻璃安瓿。◎半渗透性容器（Semi-permeablecontainers）可防止溶质损失，但能允
许溶剂尤其是水通过的容器。半渗透性容器的例子有塑料袋和用于大输液制剂（LVPs）的半硬性的低密度聚乙烯（LDPE）袋及低密度聚乙烯
安瓿、瓶、小瓶。附：测定失水的例子对于包装在一定包装容器、一定大小尺寸、一定装量的制剂，计算其在参比相对湿度下的失水率的方法
，是用在相同温度下和实测相对湿度下测得的失水率与下表中的失水率之比相乘。但应证明在贮藏过程中，实测时的相对湿度与失水率之间呈线性关
系。例如，在温度40℃下，计算放置在不超过25%RH时的失水率，就是将75%RH时测得的失水率乘以3（相应的失水率之比）。实测
时的相对湿度参比相对湿度给定温度下失水率之比60%RH25%RH1.960%RH40%RH1.565%RH35%RH1.975
%RH25%RH3.0◎试验频率及放置条件----拟冷藏拟冷藏依据放置条件申报数据涵盖的最少时间周期ICHQ1A（R2）加速
：25℃±2℃/60RH%±5RH%6个月长期：5℃±3℃12个月ChP2015加速：25℃±2℃/60RH%±10RH%6个月
长期：6℃±2℃12个月ChP2020第一次征求意见稿加速：25℃±2℃/60RH%±10RH%6个月长期：6℃±2℃12个月◎
试验频率及放置条件----拟冷冻●备注：拟在-20℃以下贮藏的原料药/制剂应酌情处理。拟冷冻依据放置条件申报数据涵盖的最少时间周
期ICHQ1A（R2）加速：//长期：-20℃±5℃12个月CHP2015加速：//长期：//CHP2020第一次征求意见稿
加速：5℃±3℃或25℃±2℃/长期：-20℃±5℃12个月2.1.5/2.2.5质量标准●备注：具体详见ICHQ6A、Q6B、
Q3A/Q3B。质量标准依据原料药制剂ICHQ1A（R2）方法：经验证能指示稳定性方法：充分验证的、能指示稳定性项目：物理、化学
、生物和微生物特性项目：物理、化学、生物、微生物学特性、保护剂含量（如：抗氧剂、抑菌剂）和功能性测试(如定量给药系统)ChP2
015方法：与上市产品一致；专属性强、准确、精密、灵敏；有关物质；经过验证；重视降解产物的检查项目：见稳定性重点考察项目参考表备注
ChP2020第一次征求意见稿同ChP2015。附：?注射剂稳定性重点考察项目（ChP20159001）：性状、含量、
PH值、可见异物、不容性微粒、有关物质，应考察无菌。注：有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的
变化，如有可能应说明有关物质中何者为原料药中的中间体，何者为降解产物，稳定性试验重点考察降解产物。?对于缓控释制剂、肠溶制剂等应
考察释放度等，微粒制剂应考察粒径、或包封率、或泄漏率等。（ChP2020版通则第一次征求意见稿）2.2.8稳定性研究承诺
----制剂当申报批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的货架期时,应承诺在批准后继续进行稳定性研究，以建立确切的货架期。
当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的货架期,则认为不需进行批准后的承诺。否则，有下列情况之一的也应承诺：1．如果
递交资料包含了至少三批生产规模批次的稳定性研究数据但未至货架期，应承诺继续这些研究直到建议的货架期和进行六个月的加速试验。2．如
果递交的稳定性研究数据资料包含的生产批次少于三批，应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建议的货架期和进行六个月的加速试验，并补充试
验的批次到至少三批，进行直到所建议的货架期的长期稳定性试验和进行六个月的加速试验。3如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则
应承诺用生产规模生产的前三批进行长期稳定性研究直到所建议的货架期和进行六个月的加速试验。2.2.9评价----制剂统计分析
●备注：有时数据表明降解和变异非常小，以致于从数据上就可以明显看出所申请的货架期是合理的，这时通常不必进行正式的统计分析，只要
提供省略的理由即可。●备注：具体见Q1E。2.2.10说明书/标签应按照相应的国家/地区的要求，在标签上说明贮藏条件。该说明
应建立在制剂稳定性研究的基础上。必要时，应有特殊说明，尤其是对不能冷冻的制剂。应避免使用如“环境条件”或“室温”这一类术语。标签上
的贮藏条件直接反映制剂稳定性。失效期应标在容器标签上。Q1指导原则Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验Q1B
稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C新剂型的稳定性试验Q1D新原料药和制剂稳
定性试验的括号法和矩阵法设计Q1E稳定性数据的评价Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包Q
1B1.1使用范围主要阐述注册申报新分子实体及其制剂所需报送的光稳定性试验资料。A研究内容Ⅰ)原料药试验；Ⅱ)除去内包装的
制剂试验（如需要，再进行）；Ⅲ)除去外包装（带内包装）的制剂试验（如需要，再进行）；Ⅳ)上市包装的制剂试验。B、光源?
选项1：采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国
际认可的室外日光标准[ISO10977(1993)]。ID65相当于室内间接日光标准。若光源发射光低于320nm，应滤光除去。
?选项2：相同的样品应同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。１.冷白荧光灯应具有ISO10977(1993)所规定的类似输出功率
。２.近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～400
nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。C、方法?照度不低于1.2×106Lux·hr近紫外能量不低于200w·hr
/m2的光源下若用遮光对照样品（如用铝箔包装）作为暗度控制（darkcontrols）考察由热引起的变化对总变化的影响，应将其
与受试样品并排放置。●备注：ChP2015----于4500Lx±500的条件下放置10天，于第5天和第10天取样。●备注：1.2
×106Lux·hr≈（4500lx11.1天）附：奎宁化学光化线强度测定试剂：2％(W/V)盐酸奎宁二水合物的水溶液（
必要时加热溶解）。方法1将10ml溶液置20ml无色安瓿中，密封，作为样品；另将10ml溶液置20ml无色安瓿中（见注1），密
封，用铝箔包裹避光，作为对照；将上述两安瓿置光源中光照数小时后，在400nm波长处，1cm石英池，测定样品的吸光度（At）和对照
的吸光度（Ao），计算二者的吸光度差△A＝At－Ao。光照时间应足够，要确保△A不小于0.9。方法2将溶液置1cm石英池中，作为
样品；另将溶液置另一石英池中，用铝箔包好，作为对照；将样品和对照置光源下暴露数小时，在400nm波长处分别测定At与Ao，计算二者
的吸光度差△A＝At－Ao。光照时间应足够，要确保△A不小于0.5。?光稳定试验----原料药项目内容备注试验内容强制降
解试验目的：评价原料药的总体光敏感性，建立测试方法及阐明降解路径确认试验目的：为该原料药的储藏、包装、标签等提供所需要的信息试验样
品包括原料药和/或原料药的简单溶液/混悬液样品批次一批明确其光稳定加试两批不明确其光稳定特性样品放置固体分散在容器中，厚度不超过3
mm液体置于化学惰性的透明容器中样品分析立即检查；物理性质（如外观、溶液的颜色或澄清度）及含量和降解产物检测；代表性样品，样品均质
化结果判断强制降解试验无需设定光降解变化定性或定量的限度确认试验确定在制剂生产和处方配制过程中所必要的预防措施，以及是否需要避光包
装。?光稳定试验----制剂项目内容备注试验内容系列试验决策流程图直接暴露试验内包装完全避光，如铝管或铝罐附加试验输液、皮肤乳
膏样品批次一批明确其光稳定加试两批不明确其光稳定特性样品放置分散为单层除去包装的受试样品，如片剂，胶囊剂置于惰性透明容器中不能直接
暴露（如药品易氧化）水平放置或横向面对光源在内包装或在上市包装条件下适当调整大体积容器包装（如分包装）样品分析立即检查；物理性质（
如外观、溶液的澄清度或颜色、固体制剂如胶囊剂等的溶出度/崩解时限）；并进行含量和降解产物的测定；代表性，均质化结果判断标签或包装；
综合考虑其他稳定性研究结果制剂光稳定性试验决策流程图Q1指导原则Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验Q1B
稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C新剂型的稳定性试验Q1D新原料药和制剂稳定
性试验的括号法和矩阵法设计Q1E稳定性数据的评价Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包
Q1C新剂型的稳定性试验对“新原料药和制剂稳定性试验”三方协调指导原则的补充?新剂型定义指含有与已被相关管理机构
批准的现有药品相同的活性物质但剂型不同的药品。1、不同给药途径的（如口服给药改为肠外给药）2、具有新的特定的功能或释放系统的（
如速释片改为调节释放片）3、给药途径相同但剂型不同的（如胶囊剂改为片剂，溶液剂改为混悬剂等）产品。?原则1、应遵循稳定性试验
的总指导原则2、证明合理下，简化的数据（如加速和长期试验简化为6个月）。Q1指导原则Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定
性试验Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C新剂型的稳定性试验Q1D
新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计Q1E稳定性数据的评价Q1F气候带III和IV注册
申请的稳定性数据包●备注：载自《药物稳定性实验方案设计研究的国际化规范》刘丹蕾，中国药科大学学报，2005年第3期Q1D1、1指
导原则①任何一种简化设计方案必须具备足够的预测重检期或有效期的能力。②需要考虑由于数据收集量的减少而得出与完整设计方案比较相
对短的重检期或有效期的潜在风险。2、2适用性①可应用于绝大多数药物制剂的正式稳定性研究。②对原料药而言，矩阵法的应用有一定的
限制，而括号法则通常不适用。③应用矩阵法时，应当考虑由支持性数据所显示的的数据波动性和产品的稳定性。④若在一个设计方案中同时使
用括号法与矩阵法，需谨慎考虑并进行科学验证。2.3括号法(Bracketing)?定义这是一种稳定性试验方案的简略设计方法，它
仅针对某些设计因素极端点的样品进行考察，如在所有的时间点进行完整试验一样进行考察。这种设计假定中间条件下样品的稳定性可用这些极端条
件下样品的稳定性来代表。在试验一个系列规格的某制剂时，如果其组成相同或非常相近(如将相似的颗粒压成不同片重的系列，或将相同组份填
充于不同体积的空胶囊中所得到的不同填充量的胶囊系列)，即可用括号法。括号法也适用于盛装在不同大小的容器或相同大小容器但填充量不同的
制剂系列。2.3括号法括号法设计因子应用规格※可用于处方相同或相近的多个规格样品稳定性研究中1、由相同粉末混合物、不同
填充量制成的不同规格的胶囊；2、由不等量的同种颗粒压制成的不同规格的片剂；3、处方仅在某些微量辅料（如着色剂、矫味剂）上有差别的不
同规格的口服溶液剂。4、可用于处方中原辅料比例不同的多个规格的研究中。经过验证如果各规格之间使用了不同的辅料，就不能应用括号法。
容器大小和/或装量※可应用于容器大小或者装量不同而其他保持不变的同种包装容器系列的研究。备注前提：确证被选择受试的规格、容器尺寸和
/或装量确实是处在极端状态2.3.2设计上的考虑和潜在风险在研究工作开始以后，如果其中一种极端状态样品不再打算用于上市销售，那
么该研究方案可以维持下去用以支持中间状态样品。还应承诺获得批准后，继续对已上市的极端状态样品进行稳定性研究。在应用括号设计法前，
应评估它对判断重检期或有效期的影响。如果极端状态样品的稳定性不同，就不能认为中间样品比最不稳定的极端样品更稳（即，中间样品的有效期
不应超过最不稳定的极端样品的有效期）。表1：括号设计法示例规格50mg75mg100mg批次123123123容器大小15mlTT
TTTT100ml500mlTTTTTT备注T＝进行测试的样品2.4矩阵设计(Matrixing)?定义这是稳定性试验方案的一
种简略设计方法。据此方法，在指定的取样时间点，只需从所有因子组合的总样品数中取出一组进行测定。在随后的取样时间点，则测定所有因子组
合的总体样品中的另一组样品。此设计假定在特定时间点被测定的每一组样品的稳定性具有代表性。同一种制剂中样品的各种差异应作为因子加以考
查，如不同的批号、规格、大小不同的相同包装容器，在某些情况可能连包装容器也不同。2.4矩阵法矩阵法项目应用设计因子※可
用于具有相同或相似处方的不同规格1、由相同粉末混合物、不同填充量制成的不同规格的胶囊；2、由不等量的同种颗粒压制成的不同规格的片剂
；3、处方仅在某些微量辅料（如着色剂、矫味剂）上有差别的不同规格的口服溶液剂。※使用相同的工艺和设备制成的、采用相同包装的不同批次
产品。其它※辅料比例不同的、使用不同辅料的、或使用不同包装的不同规格制剂。经过验证、支持数据2.4.2设计上需考虑的因素①矩阵
方案的设计应尽可能均衡，以使每个因子组合在整个拟定的研究期间和在申报前最后一个时间点能被试验到同等的程度。②应该在起始和结束的时
间点对所有选定的因子组合进行测定，而在每个中间时间点仅仅对某些指定组合进行试验。③如果在申报时无法提供用来确定有效期的完整的长期
试验数据，则关于批次、规格、容器大小和装量以及其他因子的所有选定组合，应该在第12个月或在申报前的最后一个时间点均进行试验。④在
加速试验条件或中间储存条件下进行矩阵设计时，对于每个选定的因子组合，应注意确保进行最少三个时间点的试验，包括最初和最终时间点。⑤
当已进行关于设计因子的矩阵时，如果某个规格或容器尺寸和/或装量不再打算用于上市销售，对该规格或容器尺寸和/或装量的稳定性试验可继续
下去，以支持设计方案中的其他规格或容器尺寸和/或装量。表2某制剂两个规格关于时间点的矩阵设计示例“二分之一简化”●备注：实际上是
15/48简化。时间点（月）036912182436规格S1批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTS2批次1TTTT
T批次2TTTTTT批次3TTTTT备注T＝进行测试的样品表2某制剂两个规格关于时间点的矩阵设计示例“三分之一简化”●备注：实际
上是10/48简化。时间点（月）036912182436规格S1批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTTTS2批次1
TTTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTT备注T＝进行测试的样品表3a对时间点的矩阵设计表规格S1S2S3容器尺寸ABCAB
CABC批次1T1T2T3T2T3T1T3T1T2批次2T2T3T1T3T1T2T1T2T3批次3T3T1T2T1T2T3T2T3
T1试验安排:时间点（月）036912182436T1TTTTTTTT2TTTTTTT3TTTTTT备注S1、S2和S3代表不同规
格。A、B和C代表不同的容器尺寸。T＝进行测试的样品表3b.对时间点和因子的矩阵设计规格S1S2S3容器尺寸ABCABCABC批
次1T1T2T2T1T1T2批次2T3T1T3T1T1T3批次3T3T2T2T3T2T3试验安排：时间点（月）0369121824
36T1TTTTTTTT2TTTTTTT3TTTTTT备注S1、S2和S3代表不同规格。A、B和C代表不同的容器尺寸。T＝进行测
试的样品2.4.5矩阵设计的潜在风险?仅对因子而非对时间点的矩阵设计①与相应的完整设计方案相比，由于数据收集量的减少，通常在
估测有效期的准确性上要差一些，得出的有效期要短一些。②没有足够的能力检测出某些主要因子或因子间相互作用的影响，因此在评估有效期时
，会导致将不同设计因子得来的数据进行不正确的合并。③如果在因子组合的试验数量上简化过度，这些实验数据就不能合并以建立一个有代表性
的有效期，也就不可能估测那些缺失的因子组合的有效期。2.4.5矩阵设计的潜在风险?仅对时间点进行的矩阵研究设计在检测各因子之
间变化率的差异和建立一个可靠的有效期方面，常常与完整设计方案有相似的能力。前提：假设变化存在线性关系，起始点和申报前的最后时间点
都进行完全试验。Q1指导原则Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验Q1B稳定性试验：新原料药和制剂
的光稳定性试验Q1C新剂型的稳定性试验Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计Q1E
稳定性数据的评价Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包Q1E?通则①稳定性研究的目的是：
根据至少三批原料或制剂的试验，确定可应用于以后在相似环境条件下生产和包装的所有批次样品的重检期或有效期及标签上的贮藏条件。②制剂
配方时应尽可能保证出厂时含量接近标示量的100%。③应对稳定性资料（包括物理、化学、生物和微生物试验的结果以及有关剂型特性的试验
结果）进行系统报告和评价，并评估质量平衡（影响质量平衡的因素、分析方法本身的变异），每个指标均应分别进行评估，还需对所有的结果作
全面的评估。④符合零级动力学的某些可定量的化学指标（如：含量，降解产物，防腐剂含量）可用统计分析（线性回归、合并性试验）。Q1E
?数据申报所有指标的数据都应以适当的形式（如表格、图、叙述）申报，同时应包括对这些数据的评价。所有时间点的可定量指标的值（如
标示百分含量）应以实测值申报。如果进行统计分析，应对所使用的方法及所用模型的假设进行陈述并说明理由。申报资料中应包括对统计分析结果
和/或长期试验数据的图表式总结。CTD3.2.P.7.1稳定性总结（1）试验样品表xx：试验样品的相关信息批号???原料药来源及
批号???生产日期???生产地点???批量???内包装材料???CTD3.2.P.7.1稳定性总结（2）研究内容表xx：常规稳
定性考察结果项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证?影响因素试验高温????高湿?光照?其他?结论?加速试验????中间条
件试验????长期试验????其他试验????结论?CTD3.2.P.7.1稳定性总结（3）研究结论表xx：稳定性的比较本品原研
产品药典内包材贮藏条件有效期对说明书中相关内容的提示3.2.P.7.3稳定性数据（1）影响因素试验（一批样品）表xx：影响因素试验
结果考察项目限度要求光照试验4500Lux（天）高温试验60℃（天）高湿试验90%RH（天）051005100510性状单一杂质
A单一杂质B总杂质含量其他项目3.2.P.7.3稳定性数据（2）加速试验（三批样品）表xx：加速试验结果样品批号20151002
试验开始日期2015年10月15日留样地点X市X街道X药厂中心实验室5号加速试验用恒温柜考察项目限度要求时间（月）01236性
状单一杂质A单一杂质B单个未知杂质总杂质含量其他项目
3.2.P.7.3稳定性数据（3）长期试验（三批样品）表xx：长期试验结果样品批号20151003试验开始日期2015年1
0月18日留样地点X市X街道X药厂中心实验室4号长期留样试验用恒温柜考察项目限度要求时间（月）（低/高）036912182436
性状单一杂质A单一杂质B单个未知杂质总杂质
含量其他项目Q1E?外推法①外推法是一种根据已知数据来推断未来的数据的方法。②可用于建立
超过长期试验数据覆盖时间范围的重检期或有效期（尤其适用于在加速试验条件下没有发生明显变化的情况）。③稳定性数据的外推是假定：在所
获得的长期试验数据覆盖范围外，其变化模式相同。④应及时采用后续得到的数据不断验证由外推法得到的重检期或有效期证。（尤其是承诺批）
?稳定性数据评价--室温贮藏室温贮藏条件重检期或有效期加速条件没有明显变化/变异不必进行统计分析，但应当说明判断理由，可用外推
法延长至2倍，但不能超过数据覆盖范围外12个月显示变化和变异性需进行统计分析1、差异发生在批次之间、其他因子间或其他因素组合间，
采用最短效期2、差异发生在一个特定因子（如规格），采用针对性的不同效期外推法1、数据不能进行统计，可用外推法延长至1.5倍（不超过
长期试验覆盖时间外6个月）支持性数据2、数据能进行统计，可用外推延长至2倍（不超过数据覆盖范围外12个月）统计分析、支持性数据明显
变化根据中间条件和长期稳定性试验的结果来定中间条件没有明显变化1、数据不能进行统计分析，可外推到数据覆盖范围外3个月（支持性数据）
2、数据能进行统计分析，可用外推法延长至1.5倍（但不得超过覆盖时间外6个月）统计分析、支持性数据明显变化不应超过长期试验数据覆盖
的时间?稳定性数据评价--低于室温贮藏与室温贮藏同，附录A决策树低于室温贮藏条件重检期或有效期冷藏长期/加速1、几乎没有变化或
变异时，不用统计分析，可用外推法延长至1.5倍（不超出覆盖时间外6个月）2、有变化或变异性，数据不能进行统计分析，可外推到数据覆盖
时间3个月支持性数据3、有变化或变异，数据能进行统计分析，则可用外推法延长至1.5倍（不超出覆盖时间外6个月）统计分析、支持性数据
4、如果在加速放置条件的第3到第6个月发生明显变化，不宜外推统计分析验证5、如果在加速放置条件试验的前3个月发生明显变化，不宜外推
统计分析验证、加速试验（1批，短于3个月）冷冻根据长期试验数据来定。5℃±3℃或25℃±2℃试验-20℃以下根据长期试验数据来定，
并个案评估附：定义◎支持性数据（SupportingData）除了正式稳定性研究资料外，其他支持分析方法、再试验期或货架期和
储存条件的试验数据。这些数据资料包括（1）最初合成路线生产的原料药，小试规模生产的原料药，不作为上市用的研究性处方，相关的其他处
方及非市售容器包装的药品所进行的稳定性研究数据，（2）对容器进行的试验资料，（3）其他科学原理的试验资料。?统计方法一般的统计方法①回归分析·评价定量指标的稳定性数据和建立重检期或有效期的一种合适的方法。·非线性回归·评估重检期或有效期的一个合适的方法是：通过确定某一定量指标（如含量，降解产物）平均值的95%置信限与建议的认可标准（限度）相交的第一时间点来定。B2?统计方法②单因子、完全设计研究的数据分析包括两种统计方法，一是求出每一批的重检期或有效期；二是合并检验，(合并数据，全面评估)※批的合并检验a、协方差分析：用0.25的显著性水平，确定不同批号的回归线(斜率、截矩)。·不同批次间斜率有显著性差异，不宜进行合并，选最短的效期。·不同批号间截距有显著差异，而斜率没有显著差异，可合并数据，用共同斜率。·不同批次间斜率和截距均无显著性差异，则所有批次的数据可以合并，并求出适用于所有批次效期。b、其他B3?统计方法③多因子、完全设计研究的数据分析包括两种统计方法，一是求出每一批的重检期或有效期；二是合并检验，(合并数据，全面评估)※合并性检验·除非合并性检验统计结果认为可以合并，因子的不同组合所得到的稳定性数据不能合并。·用0.25的显著性水平用于批次相关因子，0.05的显著性水平用于非批次相关因子。·如果合并检验证明，数据可以合并，可用合并的数据来估测有效期。·如果合并检验证明，数据不能合并，可用以下两种方法之一：（1）分别估测每个水平的有效期。（2）根据最短的有效期来估测。B4B5?统计方法----其它※括号法设计研究的数据分析可用“多因子、完全设计研究的数据分析”●备注：如果统计分析表明极端规格或包装间的稳定性是不同的，则应认为中间包装或规格不会比最不稳定的极端规格或包装更稳定。※矩阵法设计研究的数据分析可用“多因子、完全设计研究的数据分析”●备注：能够明确，凡能影响有效期估测的所有因子和因子间的组合都被合理的测试到。对研究结果和有效期的估测之间关系的解释，应建立相应的假设，并应经过论证。见矩阵法“设计上需考虑的因素”。附：稳定性分析工具1、Excel(散点图/趋势线；数据分析/回归；数据分析/方差分析；)2、Minitab18(统计>回归>稳定性研究>稳定性研究)附：稳定性分析的法规依据1、《中国药典》2015年版四部（9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则）2、2010年版GMP（第10章第3节持续稳定性考察）3、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》2015年2月5日4、《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》2008年5、ICHＱ1Ａ、Ｑ1Ｂ、Ｑ1Ｃ、Ｑ1Ｄ、Ｑ1Ｅ感谢观看 |
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