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WHO研发蓝图 新型冠状病毒 实验治疗学试验设计概述 WHO参考编号WHO / HEO / R＆D蓝图（nCoV）/2020.4 ©世界卫生组织2020。保留所有权利。 本文为草稿。本文内容非最终版本，在发布之前可能会有修订。未经世界卫生组织许可，不得以任何形式或任何方式对本文件进行部分或全部审查、摘要、引用、复制、传播、分发、翻译或改编。（编者语：翻译了给大家共享，WHO应该不会为难我们这个公益组织）提及特定公司或某些生产商的产品并不意味着世卫组织认可或推荐其优于那些未提及的、类似的公司或产品。除错误和遗漏外，专有产品的名称以大写字母区分。Y. Arabi,J. Beigel, C. Bin, M. Cavaleri, J. Edmunds, S. Ellenberg, J. Farley, T.Fleming, V. de Gruttola, F. Hayden, L. Higgs, M. Jasseh, Y. Kim, A. Ko, Y. Leo,B. Lina, I. Longini, D. Lye, R. Peto, B. Poissy, M. Nason, Y. Shen, P. Smith,S. Van der Werf, D. Vaughn, Y. Wang, Y. YazdanpanahA Costa,J. Diaz, P Gsell, AM Henao-Restrepoo进一步确定新型冠状病毒实验治疗学试验设计的关键要素基于广泛的抗病毒谱、冠状病毒体外和体内数据以及广泛的临床安全性数据库（特别是来自刚果东部埃博拉病毒病临床试验和MEURI的数据），在不同治疗方案中，瑞德西韦（Remdesivir）被认为是最有希望的候选药物。此外，瑞德西韦小鼠给药研究显示，其疗效优于Kaletra IFNbeta。中国正在计划进行一项临床试验，以评估瑞德西韦结合标准优化护理的安全性和有效性。在重新利用的药物中，抗逆转录病毒药物（HIV蛋白酶抑制剂）洛匹那韦/利托那韦单独或与IFNbeta1b联合使用的研究，这也是目前在沙特阿拉伯王国为治疗MERS-CoV（MIRACLE试验）而进行的研究，被认为是快速实施临床试验的合适第二选择。现有临床前数据和MERS背景下的有限临床经验表明，其可以提供一定程度的临床收益，值得进行研究，特别是对于重症病例。根据在沙特阿拉伯进行的调查（以第90天的死亡率为终点），中国正在进行一项评估洛匹那韦/利托那韦单一疗法的方案（以第28天达到临床改善为终点）。该试验即将招募完成。很快就会获得中期分析结果。据反映，目前处于早期开发的单克隆和多克隆抗体主要针对MERS。根据目前对病毒组成和与其他冠状病毒同源性的了解，可以预期，当前的研究性免疫疗法对新病毒保留足够活性的可能性比较小。但是，由于免疫疗法可能在nCoV的治疗中发挥重要作用，因此有必要在此方法的基础上继续探索针对nCoV进一步开发药物的可能性。需要进一步的临床前研究来评估和验证新出现的单克隆抗体，然后再推进临床评估。目前正在进行的工作是确定可用单克隆抗体与nCoV之间是否存在交叉保护。单克隆抗体可能很有希望，也值得关注，但目前的重点应放在可立即评估的候选物上。也可以考虑使用恢复期血清，但是否可以通过浓缩和纯化过程来收集足够量的高抗体滴度的血清仍有待确定。（编者注：我们在应用这个方法救治重症）一期临床开发的其他药物，如TMPRSS-2抑制剂，可能值得进一步讨论。在不应优先考虑的产品中，根据现有证据，人们普遍认为利巴韦林不值得进一步研究。2003年在加拿大评估SARS的经验可能导致死亡率高于其他国家。其还降低血红蛋白浓度（呼吸系统疾病患者不希望出现的副作用）。 免疫抑制剂和免疫刺激剂（如皮质类固醇/类固醇）也被确定为应优先使用的产品，因为尚无足够的信息说明何时进行治疗，尽管有证据表明其在轻度疾病中可能有害。严重疾病的情况。虽然有证据表明其在重症疾病下是有效的，但在轻度疾病的情况下其可能有害。这再次强调了区分轻度和重度疾病的重要性。还提到没有足够的证据支持氯喹进一步研究。（编者注： 磷酸氯喹也有一定疗效）最后，在早期开发中还有其他产品未列入清单，值得在第二阶段进行讨论。由与会人员共享该信息。-多组，以适应治疗优先级工作组确定的药物优先顺序。-应尽快启动试点阶段，旨在了解更多疾病自然史。在入组一定数量的患者后，数据监查委员会将根据现有初步数据向试验指导委员会提供一些关键方法学要素的建议。同意初探性阶段入组的患者不纳入主要分析。主要终点–合格入选并同意参加的受试者从首次给药开始的“死亡率和临床改善”复合终点，其中I 型误差将在两者之间分开。在这种情况下，可以宣布药物成功对死亡率或临床改善指标具有显著影响。临床改善应基于序数量表，基于流感试验中使用的综合评分。有人提出了几种量表，其中量表终点为死亡。参与者指出，住院患者的严重临床特征（包括死亡率）以及严重疾病的危险因素有太多不确定性，因此，根据当前知识，研究设计应考虑多个终点。为了解决这些不确定性，建议参与者在试验开始试验阶段，以更多地了解该疾病的自然病史，同时获得最有希望的分子。试验阶段的安全性和有效性数据对研究初步分析没有帮助，但将由研究数据监测委员会进行评估，结果需保密，而研究人员随后将向试验指导委员会提供对试验继续期间的主要终点和初步分析的建议。在试验阶段确定应对患者进行哪些测量以支持对主要终点的评估和对样本量和自由度计算的进一步调整，仍然至关重要。最后要指出的是，选择综合终点能提高试验能力，尤其是在死亡率较低的情况下。纳入标准-应纳入所有 nCoV 症状性确诊病例的住院患者（采用定义症状性的客观标准）参与者指出，有一部分患者可能仅为控制感染而住院，而没有症状，就像MERS-CoV爆发控制一样。这种做法在各医院之间差别很大。对于这些患者，可能需要基于安全性、实用性和可用性问题来限制特定药物的试验入组。或者，建议在无症状患者中专门进行另一项研究，使用安全性特征合理且可充分获得的药物评估其对临床进展和病毒学结局的影响，如病毒脱落。一些参与者指出，仅招募有症状或严重病例会减少试验中收集的信息量，使资格评估具有操作障碍，并会降低试验能力，尤其是从具有临床改善的综合终点来看。更重要的是，仅招募严重病例会延迟治疗的开始，并有可能降低早期治疗的治疗效益（如防止进展为肺炎）。这里，在试验阶段收集并汇总到数据监测委员会的数据有助于重新考虑纳入标准。最后，值得注意的是，选择复合终点将增加试验把握度，尤其是当死亡率较低时。对照组应基于标准治疗组，尤其是当标准治疗可在各研究中心进行优化和协调时。一些与会者指出，假设药物 A 和药物 B 具有足够不同的作用机制，应给予 A：B：A B 型试验设计更多的好处。这种设计可通过向所有受试者提供至少一种试验用药物来提高试验的可接受性和入组，并获得更快的伦理批准。比较 A B 与 B 后得出 A 药的作用，比较 A B 与 A 药的作用。 但是，尚不清楚上述设计的潜在社会学优势是否超过此类试验的科学劣势。一般而言，没有 oSOC 对照方案的试验的可解释性，例如两个试验组（即 A vs B）或三个试验组（即 A vs Bvs A B）的试验引起了重要的关注。3 组试验很容易得出关于A 组和 B 组效应的假阳性或假阴性结论；具体而言，如果单药方案 A 和 B 非常有效，可能会出现假阴性证据（由于作用机制不是叠加的），它们的联合用药 A B 会产生与单药 A 和单药B 相似的结果；如果 A 和 B 各自无效，但由于协同作用为阳性，A B 有效，则可能产生假阳性证据。在后一种情况下，我们认为首选 A B，但可能会将其错误地解释为单独 A 是有效的证据（因为将组合与单独 B 相比），同样，单独 B 是有效的。在现实世界环境中，这可能存在问题，例如，当其中一种产品短缺时，并错误地认为患者仍可通过单独给予另一种产品获益。 ·WHO将设立独立的方案编写工作组，以将商定的方法学要素转化为主方案。编后语：文中没有提到中医中药的作用，我们给补充一我们国内下最新的研究成果。我们看到中西医结合治疗发挥了很大的作用，中医药在抗击疫情中发挥了重要的作用。
众志成城 防控疫情 。不合时宜的事情不做，不合时宜的话不说，制造恐慌的推送不转，收智商税的事情不干，没事不要乱跑，佩戴好口罩与个人防护用具。这些大家都应该做到。我们应该给大家鼓励，给大家希望，甚至给大家一剂安慰剂都是好的！！！
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