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循证列传之亚历山大.汉密尔顿
一种疗法，不论历史多悠久，理论多美妙，只要接受循证医学的严苛检验，就一定会显出原形。循证医学仿佛照妖镜，越来越展示其“唯真”的威力。
放血疗法可以说是存在最悠久、理论最博大精深的传统疗法之一，广泛存在于各民族传统医学中，而以盖伦以下的西方传统医学为典型。其根基和实践可谓广博深厚、根深蒂固、毋庸置疑、坚不可摧，然而，对照试验轻易把这一切都碾得粉粹，这是“真实”的威力。
我们可以把放血疗法追溯到石器时代的砭石，往下更有美索不达米亚、古印度、古埃及、玛雅等四五千年前的古老记录。但一般认为，到古希腊的希波克拉底才算有理论基础，这就是著名的四体液学说，认为疾病是由于四种体液（肝制造的血液，肺制造的粘液，胆囊制造的黄胆汁和脾制造的黑胆汁）失去平衡所致，放血是一种回复平衡的方法。希波克拉底在《人类自然》(On Human Nature)第l1章节中还提及具体的放血部位：“大的经脉遵循自然。它们在身体里有4组。第1组从头部的后方经由颈部，从脊柱两侧延伸到腰和下肢，然后伸展穿过下肢到踝的外部至足。因而背和腰部的疼痛，应该在体表、膝关节后侧或足踝部放血以减轻疼痛。第2组血管从头经耳部再伸展穿过颈部被称为颈静脉。它们伸展在脊柱内侧的左右顺着腰到睾丸和大腿内侧，然后再穿过膝关节后侧，最后经小腿内侧到踝部至足。因此，治疗腰和睾丸的疼痛．应该在膝关节的后侧和踝关节的内侧进行放血......”这种理论到古罗马的盖伦被发挥到极致，在阿维森纳的《医典》里系统记载了这一体系：放血疗法的目的在于排出血管中过量的或不健康的血液。这一原则可以说直到今天还不为错，问题只在于古人判断“过量”和“不健康”的能力有限。详细规定了适应症，包括初起的坐骨神经痛、痛风、关节痛、癫痫、中风、忧郁症、咽扁桃体炎、内部炎性肿块、热性眼病、痔疮、月经不调、跌伤、过量出汗等等。又从年龄（超过14到70岁的范围）、体格、生理状态、病理条件、等方面规定了禁忌症。更非常详细的论述了不同的放血部位对应不同的疾病如同中医的经络一般，单是头部的静脉就有如下区别：额静脉对长期头痛；枕骨上静脉对偏头疼及头皮溃疡；内眼角静脉对慢性眼炎、角膜翳、沙眼、眼睑炎；耳后静脉对青光眼、头颈后部溃疡；鼻尖处静脉对雀斑、视力模糊、鼻孔内丘疹、鼻孔痒、痔疮；唇静脉对牙床溃疡、口疮、败血性牙龈炎、压床松弛、牙床裂及瘘管；舌下静脉对咽痛、扁桃体脓肿；唇下部静脉对口臭；牙床静脉对胃病等等。此外对于术前准备、手术器械、手术步骤、手术不良反应、放血量（1到6磅，即0.45到2.7千克）等均有详细论述。
放血疗法从技术层面讲只有两个问题：放血的部位和量。部位有如上所述极其复杂的讲究（中医且有另外一样复杂的讲究），自从哈维发现血液循环后，我们知道这所有的讲究都是荒谬的，因为不论从哪一个部位放血，结果是完全一样的；这正如不论从哪一个部位注射药物，结果完全一样，是一个道理。关于放血的量，不同地区有不同的讲究。中医自《黄帝内经》以来的刺络放血疗法80%以上在10-15毫升，最多也很少超过200毫升。这与中医认为血很宝贵的理论有关。这种量对健康人不会有任何危险，只有献血量上限的一半。前段时间媒体热炒一个贾中医给病人一次放了850毫升，那是强爷胜祖的多了。藏、蒙医和哈萨克医放血比较豪放，他们认为放出的血色黄稀，有白色泡沫或血液表面有黏液或脓液者则是病血，非将病血放尽才罢休。回医、苗医、土家医、畲医、纳西医就胆小得多，往往只放几滴血，这几乎称不上放血疗法。日本和古印度大致和中国类似。欧洲和玛雅放血量是最大的。著名的例子是美国开国总统华盛顿，1799年12月14日，68岁的乔治·华盛顿因为咽喉炎和气管炎的小病接受放血疗法，半天共放了3.7升血，华盛顿体内的血被放掉了一半以上，相当一次大出血。医生下手够狠，不是自己的血不心疼啊。华盛顿死于他自己非常推崇的放血疗法。
理论也罢，技术也罢，实际都不是关键，关键在于疗效，放血疗法真的那么有效吗？这难道需要怀疑吗？按中医粉丝的说法，放血疗法真可说是经过了几千年几亿人次的“人体试验”，是绝无可疑的。古来经典不单把它当做治百病的良方，甚至也作为健康美容的妙法。女性的月经在盖伦看来是纯天然的放血疗法，是“上帝对妇女的眷顾”。中世纪西方的贵妇人为使皮肤白皙经常放血，据说，法国路易14的皇后梅茵蒂农夫人每两周要放血一次，除了美容外，还避免在宫廷里听人讲**故事或寻欢作乐时因脸红而有失仪态。著名的《萨勒诺摄生法》中记载：“放血，可以舒畅忧怀；放血，可以息怒平忿；放血，还能使痴情的恋人们免除相思之苦......”十二世纪的西方还流传一首歌谣：“身体放血改新颜，提神醒脑又亮眼。思维清晰无悲愁，运动内脏益睡眠。听力敏锐精神旺，声音洪亮每一天。”简直是无所不能。
在这样的背景下，第一个对放血疗法提出质疑的是一名记者。
欧洲风行的放血疗法传到美洲大陆后一样受到大众盲从和欢迎，号称“宾夕法尼亚的希波克拉底”的著名医生本杰明.瑞师（Benjamin Rush）是放血疗法最热衷的推广者和实践者，他还是在美国独立宣言上签字的唯一的医生，创建了美国医学教育体系，据说当时美国四分之三的医生是他的学生。在1794年到1797年费城流行黄热病时，本大夫挥舞柳叶刀，大展神威，每天给超过100名病人放血，以至其诊所后院变成了“血海”，因此而孽生的苍蝇象“云雾”一样密集。英国记者William Cobbett对本大夫采访时翻阅了费城的死亡报告，意外发现被本大夫治过的病人死亡率明显高于别的病人。于是他发表文章戏谑说本大夫为人类人口的减少作出了突出贡献。由此引发一场著名官司，费城的英雄起诉英国“诽谤者”。最后法庭判本大夫胜诉，这意味着从法律角度声明放血疗法是有效的。但这超出了法律的能力。几乎在法庭宣判的同时，总的统华盛顿死于放血疗法。这一惊人个案比任何人的质疑更让坚固的信仰动摇。
2000年的观念不会因为一个个案而崩溃，除非出现更坚强的证据。10年之后，苏格兰军医亚历山大.汉密尔顿（Alexander Hamilton）采取分组对照设计的临床试验来研究放血疗法。他把366名患病的士兵平均分成3组，3组的病人所患疾病的严重程度类似，所接受的治疗也一样，这确保了组间的可比性。唯一不同是两组病人不放血，一组病人接受传统的放血疗法。结果，不放血的两组分别有2和4个病人死亡，而放血组死亡达35人。差异有显著意义！这是人类第一个大型的对照试验，它所出示的数据和事实的可靠性胜于一切理论推演和经典记录，它一出马就宣判了最悠久最博大精深的放血疗法即将面临死刑。
遗憾的是，这一重要发现没有发表，直到1987年人们才从故纸堆里找到当时的记录。但是，对照思想的种子却已广为播撒，随风生根，发芽开花结果。再过10年，法国皮埃尔.路易（Pierre Louis）发表了用同样方法进行的，历7年对近2000名病人的临床观察，结论进一步证实放血疗法明显增加病人死亡率。
现在到了墙倒众人推、瓜熟蒂落的阶段，各种对照研究纷纷出笼，无一例外证明放血疗法给病人的伤害远远大于给病人提供的帮助。证据愈来愈强，等到微生物学和抗菌药物出现，人类找到了更有效的治疗方法，这一嚣张2000多年的巨型怪兽终于走到了历史的尽头。
事情总有例外，这个例外就是中国。在写这篇文章查找文献时我惊奇的发现，放血疗法在今天的中国仍然大行其道，中文医学数据库里有数不清的论文在总结放血疗法的优点，神奇的中医们在非常广阔的疾病谱中施行西方百年前就几乎灭绝的放血疗法，比如高血压、面瘫、月经不调、痛风、输液反应、风湿病、化疗后、结膜炎、银屑病、荨麻疹、带状疱疹、系统性硬化症，甚至上呼吸道感染，这真是旷世奇葩！为什么会这样？仅仅因为，中医还没有掌握“对照试验”这个“照妖镜”。
循证列传之约翰.斯诺
以坏血病和脚气病为例，自从医学进化到科学医学后，我们可以看出这样的趋势：对于病因不明的疾病（传统医学几乎对所有的病都不明其因），首先通过临床观察归纳疾病特征，再以流行病学方法锁定病因的范围，最后通过基础研究拎出病因。坏血病的临床观察积累了上千年，到林德通过对照试验始将病因锁定在橘子和柠檬中，然后化学家从中分离出维生素C。脚气病也一样，千年临床观察，到伊科曼以动物对照试验把病因锁定在米糠皮中，然后生物化学家从中分离出维生素B。这三步分别是临床医学、预防医学和基础医学，它们构成现代医学的巍峨大厦。其中第一步是一切传统医学的本来面目，以经验为特征；第二步以统计学为基石，第三步以物理、化学、微生物学等自然科学为根本，第一步只有与第二步、第三步相贯通，医学才算是真正进入了科学之门。
在微生物学出现之前，流行病学似乎更早参与临床经验，它的参与，从根本改变了人类医学对病和因之间因果关系确立的思维模式，以实验和逻辑代替主观联想和简单归纳来确定因果关系，显然更为可靠。循证医学就是以临床流行病学为根底建立起来的。
“霍乱”是一个古老的传染病，这一名词最早见于《黄帝内经》“乱于肠胃，则为霍乱”，“岁土不及，民病飨泄霍乱”。《汉书》《伤寒论》等有记载。但这些都难说是现代意义的由霍乱弧菌引起的烈性传染病“霍乱”，即所谓“真霍乱”。现学界多接受伍连德《霍乱概论》或余云岫《流行霍乱与中国旧医学》的意见，认为是清嘉庆年间1817或1820年始传入中国的。此前虽有记载，皆不能确定为真正的霍乱。
霍乱传入后，中医如其他传统医学一般，对此病既不知其因，更无有效防治方法。王清任《医林改错》记载：“道光元年辛巳(1821年)，病吐泻转筋者数省，死亡过多，贫不能葬埋者，国家发币施棺，月余之间，共数十万金”。无能为力，可见一斑。自然，中医是不承认这一点的，它从来不觉得自己对疾病原因的无知。不管什么病，在中医看来，其因总不脱“六淫”（风寒暑湿燥火）范畴。清代温病四大家，叶天士的“卫气营血辨证”，吴鞠通的“三焦辨证”， 薛生白的湿热，王孟英的集大成（实为“四不象”），看似百家争鸣，蔚为大观，实则不脱金元诸家的捧经恶习，不脱《内经》窠臼，于真实原因毫无所知。霍乱传入中国，中医轻易就确定了病因：“感受暑湿、邪阻中焦、秽浊撩乱胃肠，遂成洞泄呕吐。”要找到一个中医自承不知其“因”的“病”几乎是不可能的。
古老西医对霍乱的认识略高明于中医，希波克拉底在《气候水土论》中注意到了腹泻与气候水土的关系。这一基本认识一直延续到十九世纪，人们对霍乱的病因形成两种看法：第一种认为是“瘴气”，带有某种病原或毒的空气象烟雾一样漂浮在空中，侵袭人体则得病；第二种认为是通过饮食把某种“病毒”引入体内，在胃内发作，然后殃及全身。
1852年–1860年，人类历史上第三次霍乱大爆发，在俄罗斯死亡超过百万人，音乐巨匠柴可夫斯基死于此次霍乱。作为大爆发中的一个点，1854年，英国伦敦西敏市苏活区暴发霍乱，10天内死了500多人。尽管如此，伦敦人是幸运的，因为“英国历史上最伟大的内科医生”------约翰·斯诺出现了。
约翰·斯诺（John Snow，1813年3月15日－1858年6月16日），从学徒开始，一步一个脚印，直到成为皇家外科、内科医学院的双料“院士”，并被维多利亚女王聘为私人医生。他是麻醉学的开拓者之一，第一个研究了麻醉药乙醚的用量和疗效的关系。在发现氯仿可用作麻醉剂后，他大胆地将之用于维多利亚女王身上以减轻她生产的痛苦，从而一举获得大众对麻醉剂的认可。然而，斯诺最著名的还是他对霍乱的研究。
霍乱的可怕在历史上可能仅次于黑死病（鼠疫）和天花，天花消灭后，就成为“二号病”，历史上有过十次大爆发，最近的一次，2010年10月在海地共和国发生，截至2012年1月，有52万人感染，7000人死亡。在贫困和卫生条件恶劣的地区，霍乱仍然是可怕的瘟疫。
当斯诺面对霍乱时，他并没有巨人的肩膀可站，他有的只是杂乱无章、众说纷纭，却显得博大精深的大量素材，基本是毫无用处的素材。若不能找到真正的病源，霍乱是不可能被控制的。约翰.斯诺从流行病调查（简称“流调”）入手，很容易发现，霍乱主要分布在贫民区的两条街上，宽街和剑桥街。斯诺创造性的在地图上标识所有死者居住点，结果柳暗花明般的显示，死者集中分布在宽街的水泵附近（尤其16、37、38和40号住户）。同时，有些例外的住户，如宽街上的20号和21号以及剑桥街上的8号和9号，却无人死亡。对这些住户的进一步调查显示，他们都在剑桥街7号的酒馆里打工，酒馆提供免费啤酒，因此他们几乎不喝水泵抽上来的水。霍乱是否与饮用水有关呢？斯诺接着调查两条街的水源情况，发现，水是从河里打来的，而河水被伦敦排出的脏水污染了。约翰.斯诺拆掉水泵把手，关掉水泵，让居民喝其他地方运来的水，不久，疫情即告缓解。而调查得知，在伦敦另一个地方，有两个死于霍乱的病人都来自宽街，他们喜欢宽街的水，每天都要到宽街的水泵打水回来喝。这一切形成一个“证据链”，约翰.斯诺随即宣布，霍乱之源是被污染的水里所携带的病菌。他建议自来水公司对所有水源进行检验，肆虐千年的霍乱从此被制。
斯诺通过化学分析及显微镜观察水泵水源样本并未得出确凿结论，但他将统计学应用于水质和霍乱个案联系的研究，第一次令人信服的确定了霍乱的传播方式，锁定了霍乱的病因在水源，找到了真正有效的预防方法，他不但是“英国历史上最伟大的内科医生”，也完全算得上世界最伟大的医生之一。
约翰.斯诺的霍乱研究被视为临床流行病学的真正开端（他的地图标记法是空间统计学的源头），而临床流行病学是循证医学的基础。
30年后，1883年，第五次霍乱世界大流行期间，伟大的细菌学家Koch在埃及分离出霍乱弧菌，找到了霍乱的罪魁祸首。
循证列传之奥斯汀·布莱德福·希尔
医学史无数实例表明：找到了病因，不一定就能找出有效的治疗方法；反之，在病因明确之前，也可能先发现有效治疗。但是，一旦明确病因，有效的治疗似乎只是迟早的事。十九世纪末，在伟大的细菌学家罗伯特·科赫（1843－1910）的科赫法则的指导下，科学家们几乎以迅雷不及掩耳之势，短短几十年间，把肆虐人类几千年的炭疽、霍乱、结核、白喉、伤寒、肺炎、淋病、脑炎、麻风、鼠疫、破伤风和梅毒等所谓“瘟疫”的病原体全部分离了出来。剩下的问题似乎只是寻找灵丹妙药了，它会象瓜熟蒂落一般，自然结果吗？
并不是这么简单，高效且副作用小的治疗细菌感染的药物持续到二十世纪四十年代才出现。1928年，亚历山大·弗莱明由于实验疏忽而意外发现青霉素。1939年，英国病理学家弗洛里和生物化学家钱恩得到弗莱明的菌种，用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。1940年，弗洛里和钱恩用青霉素做了动物对照实验，他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌，其中4只用青霉素。几个小时内，只有用青霉素的4只小鼠活下来。在动物实验的基础上，又做了系列临床实验，证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。此时，盟军和德国交战正酣，战场上的伤口感染是比枪炮更可怖的杀手，是战争死亡的首因，而青霉素对感染显示了史无前例的神奇效果。1942年，美国制药企业开始大批量生产青霉素，到1944年，药物产量足以供应所有盟军士兵。对伤兵来说，青霉素俨然取代了上帝的地位，“Thanks to Penicillin”取代了“Thanks to God”，在Penicillin面前， God显得多么无能为力。
当然，青霉素不是万能的，它对肺结核就完全无效，肺结核仍然是“人类头号杀手”，患上了就意味着死亡。死于肺结核的单是著名作家就有卡夫卡、契诃夫、雪莱、伊丽莎白·库尔曼、梭罗、席勒、勃郎宁勃朗特姐妹、劳伦斯、鲁迅、郁达夫、萧红、林徽因等等。路在何方？由于一个美丽的失误而发现青霉素的运气还会再出现吗？
“上帝不掷骰子”，链霉素的发现与青霉素不同，是科学家精心设计、锲而不舍的长期研究的结果。
赛尔曼·瓦克斯曼（1888-1973），土壤微生物学家，自30年代起，瓦克斯曼对土壤、腐殖质土壤与泥炭中的微生物大感兴趣，进行了系统的研究。他的研究团队在他的设计、指挥下，着手一个宏伟的计划，对成千上万种土壤中的真菌和微生物进行了系统分析和研究，企图从“泥巴”里找到克制结核杆菌的抗生素。1939年，他们分离出短杆菌肽，对革兰氏阳性菌十分有效，但由于毒性过大，只能用于动物。1940年，分离出放线菌素。1942年，分离出链丝菌素。1943年10月19日瓦克斯曼的研究生A. Schatz成功从土壤和鸡的咽喉中分离出链霉素。瓦克斯曼把他们分离出的由微生物分泌的能够杀死或抑制其他微生物的物质称之为“抗生素”，“链霉素”显示了对结核杆菌的抑制作用，经过几个星期的毒性试验证明其毒性不大后，“世界最好的医院”梅奥诊所（Mayo Clinic）的两名医生即尝试将它用于临床治疗结核病。
瓦克斯曼的伟大成就不仅是链霉素，更重要的是他发明了一系列分离抗生素的方法和技术，导致了系列的抗生素产生，他被昵称为“土壤之人”，获得1952年诺贝尔生理学或医学奖。
瓦克斯曼（共同发现者：艾伯特·沙茨）发现了链霉素，而以无比可靠的随机对照试验证明链霉素的疗效的是奥斯汀·布莱德福·希尔。
奥斯汀·布莱德福·希尔（Austin Bradford Hill ，1897 – 1991）, 英国流行病学家和统计学家。1943年链霉素刚被发现，梅奥诊所的Feldman和Hinshaw医生立即就进行了动物试验，在对结核高度易感的豚鼠身上链霉素显示了确切的抑制效果。那么，对人的效果会如何呢？希尔面临这样的思考。
此前人类对结核不是没有办法，而是办法太多，只是安全可靠的办法一个也没有。除了各种稀奇古怪的传统草药外，十九世纪末出现了“以毒攻毒”的“细菌疗法”：意大利细菌学家Cantani发明吸入非致病性细菌以减少痰中结核杆菌的疗法。损伤性疗法：一种肺塌陷疗法，1890年意大利医生Forlanini通过制造人工气胸，使患肺塌陷，以图促使结核病痊愈；1910年，Jacobaeus应用胸腔镜制造人工气胸将这一疗法发扬光大。这些疗法疗效有限且安全得不到保障，难以广为推行。1925年，丹麦科学家Tolger Mollgaard宣称硫代硫酸金钠（sanocrysin）治疗结核病有效，并经动物实验证明了安全性，这一金疗法（gold therapy）被人们当做救命稻草，在欧美一时广为流传。然而，随着临床经验增多，多个国家的医生均证明该疗法具有肝、肾、骨髓的毒性。1931年，底特律的一个研究小组把24个肺结核病人随机分为两组，两组间病人的年龄构成和疾病严重程度均尽可能接近，一组以硫代硫酸金钠治疗，另一组作为对照以注射蒸馏水治疗，结果对照组的表现甚至好于治疗组。这一试验宣判了金疗法的死刑，在流行了10年之后，金疗法终于走到了尽头。
现在，动物实验表现良好的链霉素会不会也像金疗法一样不堪一验呢？
1946年英国医学研究委员会（MRC）计划对链霉素进行临床试验，英国政府为MRC从美国购进50克链霉素，该怎样分配这比黄金还要金贵得多的药品？以当时MRC的专家们所掌握证据，不足以作出任何有益的建议。这一任务落到统计学家希尔身上。让极其有限的资源发挥最大的效益，从一开始，并贯彻始终，循证医学面临并要解决的就是这一问题。
希尔设计了一个严密的统计学程序，这一程序的细节对于研究者和参与者均保密，放在一套密封的信封内，外面只写明医院名字和一个数字。患者被分为两组：接受链霉素治疗和卧床休息的S组，仅仅卧床休息的C组。纳入试验的患者，在进入试验中心后才在中心办公室打开相应编号的信封，里面的卡片告诉该患者属于S组还是C组，这一信息只传给中心工作人员。C组和S组不在同一病房，他们有着相同的生活规则，唯一不同的是治疗方式，而患者并不知情。结果，S组显示了卓越的疗效，50克的链霉素在精心设计的临床试验中最高效、最完美的证明了自己。之后默克公司迅速跟进，链霉素大量生产，成为第一个有特效的抗结核药物，结核病疫情因之发生根本改善。
对照设计不仅体现了希尔自1937年以来就反复强调的“实验者的本质任务”---“尽可能确保治疗组和对照组除了干预措施外，在所有相关方面的同一性”，也充分体现了科学研究的对照、随机和双盲的法则。这一法则逐渐成为判断疗效的金标准，也成为循证医学的基石。链霉素是结核病治疗的里程碑，希尔的随机对照试验则是循证医学的里程碑。
循证列传之科克伦
怀疑加上正确的方法导致循证医学的产生，二者缺一不可。
中医缺乏的恰恰是这两种东西。我们常自诩中医“博大精深”，它包含两层含义：一是“博大”，浩瀚的信息量；二是“精深”，医理深奥难懂。是否“精深”且不论，“博大”倒是事实。面对几千年积累下来的浩如烟海的典籍，古代“学者”们总是义无反顾一头扎进去，无怨而无悔，皓首以穷经（皇甫谧和李时珍是典型的代表）。传承和注解是主要的研究方式，极少有人会对巍峨的经典和权威产生疑问。不要说《伤寒论》里的“经方”，就是《本草纲目》里无数荒谬绝顶的“偏方”，也极少有人会问一句：“真的效如桴鼓吗？有证据吗？”对中医来说，它的疗效似乎是不需要证明的。
西方医学传统也是一般的崇拜经典，盖伦和阿维森纳的著作在整个中世纪一统天下，记载于其中的药方和疗法几乎没有人会怀疑。偶尔也有例外，比如十六世纪的帕拉塞尔苏斯，就公然焚烧盖伦和阿维森纳的著作，但是，他的“三原质（硫、汞、盐）学说”并不比“四体液学说”高明，因此，他的***作风并未给后世带来深刻的影响。这如王清任，没有先进的方法，徒有改错的激情。
科克伦是对传统和权威产生深刻怀疑的第一人，同时，他找到了证明的方法。
科克伦（Archiebald L. Cochrane，1909~1988）出生于苏格兰。二战期间，1940年，科克伦随皇家医疗队上希腊前线。在1941年5月的著名的克里特岛战役中，德国伞兵部队以奇袭夺取克里特岛的控制权。科克伦在这一战役中被俘虏，随后在希腊和德国度过了4年战俘生活。在希腊第二大城市萨洛尼卡战俘营的6个月里，科克伦是2万名战俘中唯一的医生，适逢战俘营中爆发传染病白喉，由于生活条件恶劣，药品极度匮乏（仅有一些阿司匹林、抗酸剂和皮肤消毒药），科克伦感到绝望，估计至少会有数百人死于白喉。若在正常情况下，科克伦有很多选择。早在1890年，在Koch研究所，德国学者Behring，E.A. Von（l854~1917）和日本学者北里就发明了白喉的血清疗法，Behring并因此在10年后获得首届诺贝尔医学奖。而1899年出版的第一版《默克诊疗手册》里更是收集了75种白喉疗法（与《本草纲目》有得一比，比如狐臭就有41种疗法）。然而，结果却令科克伦无比震惊，最终仅有4人死亡，其中3人还主要是死于枪伤。巨大的问号在科克伦脑中盘旋不去，这种医疗条件和最终结果的巨大反差使他迷惑不已：传说中的、现有的医疗措施到底有无效果？怎样确定它？这是人类医学第一次对医疗有效性产生了深深的怀疑。这种怀疑使科克伦在医疗条件完善时也陷入无所适从的境地。
战俘转移到德国Elsterhorst后，战俘中有很多肺结核患者，这是一种号称“第一杀手”的严重的传染病，其时链霉素刚刚被发现，还没有完成希尔设计的随机对照试验，也没有在临床广为应用。好在所有的患者都得以集中治疗，生活和医疗条件大为改善，甚至能进行结核杆菌的痰涂片检查，病人能够卧床休息，能接受各种传统的治疗，甚至有条件施行当时认为有效的人工气胸和人工气腹的胸廓成型术。然而，科克伦感到十分迷惑：面对众多的临床治疗方法，该选用哪一种？何时去用？这些疗法有证据证明其有效吗？患者的不断死去使科克伦非常忧虑不恰当的干预反而会缩短患者生命，显然，必须寻找一种方法来确凿证明这些疗法的可靠性，施之于患者的任何疗法都必须建立在这种可靠性之上！此时的科克伦并不知道“随机对照试验”。
还有一个经历也令科克伦刻骨铭心，在Elsterhorst的病房里，一个垂死的苏联战俘因为严重的胸痛而嚎叫不止。科克伦进行听诊，发现有严重的胸膜摩擦音，表明可能是因为干性胸膜炎，脏层胸膜和壁层胸膜之间有炎症渗出，随着呼吸，就像两块砂纸一般互相摩擦，这是疼痛和摩擦音的原因。可是，仅仅诊断出病因丝毫无济于事，科克伦听不懂俄语，更没有镇痛药，出于医生的本能，他坐到病床上，把痛苦的病人象孩子一样紧紧抱在怀中。病人立刻安静下来，医生的爱心胜于任何止痛药！几个小时后，病人躺在科克伦的怀里平静地死去。在这几小时里，医生科克伦一定深刻体会到，疼痛并不仅仅是躯体感觉，更是一种情绪体验。导致患者喊叫的真正原因不是胸膜摩擦，而是孤独和绝望引起的巨大精神创痛。更深刻体会到关怀对一个垂危病人的巨大作用有胜于药物者。换言之，精神安慰有时可以起到药物治疗的效果。这是为什么无数“实际上无效”的药物有时也会出现“真实疗效”的原因。医生如果放弃人文关怀，甚至会败于结合了“精神安慰”的无证据医术（包括巫术）。
战争结束后，科克伦就像**结束后的知识青年，如饥似渴的学习充电，很快就获得了流行病学的文凭。当时，临床医学的里程碑——随机对照试验（RCT）刚刚诞生，1948年英国医学研究会（MRC）发表的RCT证明了链霉素治疗结核的疗效。1951年美国宾西法尼亚大学的Robert Austrian教授以类似试验证明了青霉素治疗肺炎链球菌肺炎的疗效。这些成功无疑给了科克伦重要的启示，他开始倡导并实施临床随机对照试验，并渐渐确信，没有什么比RCT更可靠的疗效证明，或者说，没有经过RCT证明的疗法都是不可靠不可信的。二十余年后，1972 年，科克伦的经典著作《疗效与效益：健康服务中的随机反映》中明确提出：“应用随机对照试验（RCT）之所以重要，是因为它比其它任何证据更为可靠”，这一句话是循证医学最铿锵有力的宣言。
科克伦致力于推广并实践新的思想。1947-1948年，他在美国费城进行了结核的流行病学研究；1948-1960年，进行了乡村矿井矽肺的研究，同时，对贫血、风湿性心脏病、支气管炎和其他疾病显示了广泛的兴趣。期间提出了两个重要问题：如何确信那些广为接受的治疗模式确实利大于弊？怎样确保医生在疾病诊治中的一致性？这两个问题其实是他在战俘营里困惑的自然延续，解决这两个问题，舍RCT别无他法。科克伦为此对冠心病的治疗模式进行了随机对照试验，比较住院和家庭治疗两种模式对冠心病的疗效。住院治疗是当时广泛接受且被认为更有效的模式，因此，这一试验颇受非议，甚至被指责对那些对照组患者“不道德”。然而，实验的结果完全超出常识，铁的数据证明，真正获益的是家庭治疗。科克伦还设计了一个随机对照试验以验证医生在疾病诊治中的一致性：由两位口腔外科医生对同一组患者进行检查并处方治疗。结果发现，两位医生仅有的一致性是他们对患者口中牙的计数。这说明，医生对各种诊治措施的有效性缺乏认识，同时说明，各种施行的诊治措施并没有被确切证明为有效。医生诊疗活动纯属于经验主义，几乎完全无可靠性可言。随机对照试验颠覆了大量的常识，它表明，疗效是一种极其严格的专业判断，它绝不是任何一个个人（病人、医生个体、名***威、官员、甚至领袖）所能作出的判断。
1948年，英国即已出台国民健康保险制度（National Health Service，NHS），它成为后来世界上发达国家的国民健康保险制度的样板。NHS有一个对今天的中国病人来说仍然遥不可及的口号“治疗全部免费（all treatment must be free）”。这一制度像**主义一样无限美好，却隐含有巨大的缺陷，随着时间的推移，暴露出无法调和的矛盾：医疗费用节节攀升，医疗资源接近耗竭，无效医疗和过度医疗广泛存在，老百姓“看病难”，官员看病不难但政府难。半个多世纪以后的今天，我们面临了完全一样的问题。在这样的背景下，科克伦提出了足以永垂不朽的理念“有效的治疗全部免费（all effective treatment must be free）”。只有“有效”的治疗才是免费的，科学和不科学全在于“有效”二字，而“有效”是需要“证明”的。
1979 年，科克伦提出又一个伟大思想“应根据特定病种/ 疗法，将所有相关的RCT 联合起来进行综合分析，并随着新的临床试验的出现不断更新，以便得出更为可靠的结论”。这就是“系统评价”（systematic reviews，SR）。SR是RCT的升华，二者构成循证医学最坚实的基石。
系统评价是一种严格的评价文献的方法，它针对某一个具体的临床问题，比如“小剂量的阿司匹林能否预防心脑血管病？”，采用复杂的流行病学方法，尽可能减少偏倚和随机误差，全面收集全世界已发表的全部临床研究结果，筛选出高质量的文献，再进行定性分析和定量合成，最后得出最为可靠的结论。
系统评价的思想也不是从天上掉下来的，可以追溯到十八世纪。1773年英国《医学与哲学评论》中对当时重要的医学新书进行了严格的评价。1904年著名统计学家Karl Pearson首先用统计学方法对不同研究的数据进行整合。1976年，心理学家Glass首次提出“meta分析”这一术语。1979年Cochrane把SR的概念引进医学研究。这时，大量的RCT已经产生，但是，大多数临床试验样本量很小，方法学不够严格，得出的结论甚至互相矛盾，让临床医生无所适从。况且每年发表的生物医学论文数量达百万之巨，任何医生都无力全部阅读，遑论评价。必须有专业人员对所有临床试验的质量进行科学的评价，然后形成指南，指导临床实践。这样的背景下，SR可以说是历史的必然。
1987年，Iain Chalmers等根据妊娠与分娩的RCT结果发表了第一个系统评价，它共纳入了自1972年以来的7个试验结果不一致的高质量RCT，该疗法是否利大于弊，根据任一单个的临床试验难以确定。系统评价的结果明确肯定：氢化可的松可以降低新生儿死于早产并发症的危险。Cochrane立即对这一SR给予了高度评价，誉之为“临床研究和卫生评价方面的一个真正里程碑”，并不遗余力的号召所有其他医学专业也应该这样做。在此前，由于没有进行相关的系统评价，多数产科医师并未认识到该项治疗措施的效果，高达成千上万的早产儿可能因其母亲未接受相应治疗而死亡。这一系统评价的结果在欧洲推广，减少了欧洲新生儿死亡率的30%～50%，引起了轰动，成为循证医学的标志性事件。1992年底，英国国立卫生服务部资助成立了全球第一个循证医学中心，为表彰科克伦的伟大功绩，这一中心被命名为Cochrane中心。1993年在英国牛津召开第一届世界Cochrane年会上，正式成立了国际Cochrane协作网，其核心任务就是提供高质量的、最新的系统评价。
Cochrane协作网把孕产妇研究的系统评价作为其徽标，它最外层的两个粗体同心半环图是Cochrane Collaboration两个单词首字母C的变形，形成一个开放式圆形，寓意Cochrane协作网是一个开放性的全球性国际学术组织。内圆包绕的是该系统评价的Meta分析图---森林图：每一横线代表一个试验结果的可信区间（confidenceinterval，CI），横线越短则试验精度越高，结果越肯定；垂直线(代表比值比oddsratio，OR=1）将圆一分为二，可用于判断结果差别有无统计学意义，以区别治疗效果。以氢化可的松用于先兆早产孕妇的研究为例，具有疗效的试验结果分布于垂直线左侧；假如横线落在垂直线右侧，则表明治疗结果不仅无效，反而弊大于利。横线无论在左侧或在右侧均表明该RCT中的不同治疗措施间差异有统计学意义。而横线与垂直线相接触或相交，则表明治疗结果无效，也就是说治疗和不治疗效果相同，此时该RCT中的不同治疗措施间差异无统计学意义。圆形图内下方的菱形符号代表7个RCT的综合结果。符号位于左边表明治疗措施有效，位于右边则表明治疗措施弊大于利，若与垂直线接触或相交。则表明治疗措施无效。
这一徽标包含循证医学的精髓，通过全世界包括中国在内的14个科克伦中心，传遍整个世界，深深烙印在现代医学的烫金封面上。
二十世纪的前夜，狂人尼采宣布“上帝死了”。而科克伦则宣判了权威和经典的死刑，医学进入“证据说话”的时代。 （来源：丁香园·bangbu1996 2012-11-26） |
