|
最近多个朋友跑来跟笔者说，又有延寿实验在高影响因子学术期刊上发表了，据说只要增加一个蛋白的量就能延寿30%！蛋蛋掐指一算，这不是要我活到130岁！超过120的极限了？ 吓得笔者赶紧去看了一眼……哦，原来是线虫中的实验……白激动一场之后，我们还是要来看看这个结果扩展到人类的可能性有多大呢？ 今天我们就来简单讲讲这个实验中过表达（增加蛋白质的表达量）的蛋白：p62。 一、P62蛋白介绍P62蛋白由SQSTM1基因编码，文献中喜欢把它写作p62/SQSTM1，原名叫Sequestosome-1。P62蛋白是选择性自噬【注1】的受体，在细胞内充当泛素化蛋白【注2】与自噬体之间的“桥梁”。 当应激压力（比如细胞毒性条件）存在时，细胞内会产生错误折叠蛋白，它们会被泛素化，然后连接到p62蛋白上，进而被运往自噬体【注3】，在与溶酶体融合后被降解。
错误折叠蛋白在胞内的积累会破坏蛋白质稳态，这是衰老细胞的特征。而p62蛋白通过促进选择性自噬，将这些错误折叠的蛋白降解为可被回收利用的氨基酸，来维持蛋白质稳态。 另外，我们之前的文章中介绍过，p62还是Nrf2信号的天然激活剂，也就是说p62可以通过Nrf2来增加细胞的抗氧化能力。 除上所述，对p62的研究发现，它还可能参与有丝分裂、细胞分化、细胞凋亡、免疫反应过程，并调节钾离子通道。 在小鼠中，随着年龄的增长p62蛋白表达下降。最近的发现表明，在人类中，p62在神经退行性疾病、癌症、肥胖和其它与年龄相关的疾病中可能起着重要的作用，有希望成为对抗衰老的新靶点。 光说不练假把式，我们来看看靶向p62蛋白后的延寿效果吧。 二、改变p62蛋白表达后的延寿结果目前已经在线虫和果蝇中发现，增加p62蛋白的表达可以延长寿命。（注意！只是线虫和果蝇哦，我仿佛看到了老读者的一脸冷漠） 不管不管，我们来看，好的开始是成功的一半嘛~ 1、延长线虫寿命 这篇最新发表在《自然·通讯》上的文章发现，SQST-1（p62在线虫中的同源蛋白）的过表达在不同组织中诱导选择性自噬，改善了神经元和肠道中的蛋白质稳态，这使得线虫的寿命延长了约30%（图a）。 图b中可以看出，SQST-1的延寿作用可以被“敲除UBA结构域（与泛素化蛋白相互作用的区域）”消除。这表明SQST-1延长寿命的效应需要泛素化蛋白参与！ 人P62的蛋白质结构域（一个结构域代表一个功能区）。但是在线虫中，只有ZZ结构域和UBA结构域。 并且，在热休克刺激（具有细胞毒性）条件下，过表达SQST-1对延长线虫寿命是必需的。 这篇文章提示我们，在线虫中过表达p62蛋白可以延寿，且在细胞毒性条件下增加p62介导的选择性自噬可能有益，并可能抵消与年龄有关的神经退行性疾病。 2、延长果蝇寿命 5个月前，《细胞报告》发表了这篇文章，发现过表达p62蛋白延长了中年果蝇的健康期和寿命。 也就是说在中年果蝇中上调p62蛋白质的表达量，可以达到延年益寿的效果，这一效应是通过促进自噬从而改善蛋白质稳态，以及促进线粒体分裂和线粒体自噬从而改善线粒体功能来实现的。 在这项实验中，研究人员通过定量PCR发现，p62蛋白的转录水平在果蝇成年初期（0-30天）增加，但在中年（30天）之后，p62的转录水平急剧下降！ 在发现p62转录水平的分水岭之后，研究人员分别在成年初期和中年的果蝇中过表达了p62，他们发现，成年初期果蝇的寿命没有变化，但雌性中年果蝇的寿命被显著延长了……可惜的是，在雄蝇中没有观察到延寿效应，对不起了（诶？我为什么要说对不起？）。 也就是说，与线虫中的结果不同，在果蝇实验中，过表达p62蛋白只能延长中年雌性果蝇的寿命。 三、改变p62蛋白表达的隐患看起来不错呀，这个买卖可以接着做呀。不过在通过改变p62的表达来延寿的这条路上，却有一个大坑在等着我们，那就是癌症！ 虽然p62蛋白可以通过促进选择性自噬，来防止遗传毒性和致癌突变的积累，从而发挥抑癌作用。然而在一些研究中却发现p62有促癌的作用。 研究表明，上皮细胞中高水平的p62对诱导癌症转化是充分且必需的。这一过程通过激活mTOR信号通路实现，与p62的自噬相关功能无关。因此，p62蛋白的促癌作用是独立于选择性自噬通路之外的。 除此之外，也有研究表明，p62能够加强乳腺癌转移。阻止p62的表达可减弱高度转移性细胞的侵袭性，而在体外模型中，过表达p62会促进非转移性细胞的侵袭。 同时，有研究在前列腺癌的成纤维细胞和肝细胞癌中观察到了p62积累与c-myc（一个癌基因）表达之间的联系。
因此，如何靶向p62还需要更多的研究。不过，抛开p62，选择性自噬可能是一个更好的干预靶点，而参与其中的哪些基因在抗衰中更适合就是下一个需要解决的问题。
直播预告： 都说严重的病毒感染，康复得靠体质，体质指的就是免疫功能和康复功能，在没有特效药的当下，拥有平衡的免疫力对于未感染者和感染者都十分重要。后续我们将推送针对性提高免疫系统功能的方法，敬请期待~ 关注同名抖音号！我们将会以直播的方式在线与各位互动，传播科普知识，解答你心中的疑惑！还在等什么！赶紧关注呀！
|
|
|
