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药物的整个开发途径大约需要8-15年左右，这一段时间可以大致分成几个阶段，每个阶段的研究内容、所需知识都不尽相同。如果对每一个阶段都希望进行管理，那么至少应当理解这些工作的意义和价值，管理的基础是至少部分地了解事物的本质，所以对于医药研发人员来说，需要一些必备的常识。 今天我们将首先划分药物研发的阶段，粗浅地讨论一下每一阶段所必备的知识，主要介绍一下获得这些知识的最快途径。希望这些内容对于即将开始药物研发的新人能够提供一些帮助，尽量避免一些浪费时间的著作。临床阶段部分可能要到下次再做分享。红色字体强烈推荐。 药物研发的第一个主要阶段是化合物的发现与早期开发阶段。这一阶段的主要目的是找出可能有效安全而且成药性较好的药物，药物化学家和生物学研究员是这一阶段的主要两类工作人员，工作的中心是药物化学家的药物分子设计。本次推送的这一部分主要内容有两个：药物化学案例学习和生物学基础。 药物化学的案例学习  药物化学在过去的30年内，受到法规环境、技术进步等多方面的影响，在药物设计上的进步可谓日新月异。技术迭代在未完成产品开发就已经完成，使得技术进步未能见证产品优势。药物化学家的工具也变得越来多丰富，无法判断一些药物的设计方法能否禁得住考验。药物设计工具未经验证，药物化学团队需要一些案例指导。在之前的推送里，我分享了药物化学的入门书籍，感兴趣的读者可以回翻到当期。 这类书的质量往往主要来源于药物发现团队是否讲述了足够多的内容，就是一般所谓的“干货”，另外选题与选材也比较重要。由于缺少强有力的编辑团队，这类书的文笔参差不齐，推荐其中的《Accounts in Drug Discovery: Case Studies in Medicinal Chemistry》，与《Casestudies in modern drug discovery and development》。国内去年的《明星药物》也可以读一读，但对于药物开发缺少实质帮助。 Drug discovery A Casebook andAnalysis 1990 本书是wellcome实验室的多位学者的作品，大致介绍了约20余个治疗领域中创新药物的开发的（当时的）进展。书里的内容在今天显然是十分过时的，当时的设计思路及化合物结构都非常简单。本书的最大特点就是在书的最后面有一些统计图表，一些到现在为止仍无定论的问题（小分子药物和大分子药物）在当时就被一本正经地讨论了。 Drug Discovery A History 2007 书的大概结构接近《The Evolution of Drug Discovery》，成书时间太早，或作者可能过于注意结构主线，一些重要的药物进展并未涵盖进去。值得一提的是本作者Sneader考证了阿司匹林的发明人。 Accounts in Drug Discovery:Case Studies in Medicinal Chemistry2010 RSC drug discovery丛书的一部，通过约10几个新药物（包括已上市，临床III期及基本无希望的项目）的开发过程介绍了从苗头化合物优化、跟随药物及二代药物而来的药物开发，书中的几个章节写得较好，有参考价值。作者都是药物的主要发明人，具有说服力。 Drug development a case studybased insight into modern strategies 2011 Intech出版社的开源图书，书籍质量一般。 Case studies in modern drugdiscovery and development 2012 Wiley于2012年出版，基本保证了每章的长度，主要的两个亮点是托伐普坦和孟鲁斯特的研发。 Successful Drug Discovery 2015 是本类著作中比较新的一本，2015年初出版。介绍的药物稍微新颖一些，有Avanafil，Dapagliflozin开发的团队贡献其中的几章质量较高，非常难得的是回顾了培美曲塞的设计发现，这一药物对于叶酸脱氢酶这种古老的靶点的发现具有深层次的意义。本书选题尚可，但限于篇幅没有很好的展开。 其他值得一看的单个药物发现故事： Dark Remedy: The Impact OfThalidomide And Its Revival As A Vital Medicine 沙利度胺的历史，关注了沙利度胺开发的社会环境，欧洲与美国药物监管的许多方面，事件本身就值得深思，文笔实际上好于《寂静的春天》，接近《汤姆斯河》。 Her-2: The Making of Herceptin,a Revolutionary Treatment for Breast Cancer 赫赛汀开发的历程。 The Demon Under the Microscope:From Battlefield Hospitals to Nazi Labs, One Doctor's Heroic Search for theWorld's First Miracle Drug 显微镜下的恶魔，磺胺类药物的开发历程，国内有翻译版本。药物发现和开发不要过于生硬地扭到人文关怀上，会非常别扭 The Tao of Chemistry and Life: A ScientificJourney 两本书的作者都是默克的前VP Eugene H. Cordes，书中可能会写到一些别人所未接触到的一些内容，但内容不算太劲爆。平时可以大概看看，不特别推荐。 The Billion Dollar Molecule: One Company'sQuest for the Perfect Drug The Antidote: Inside the World of NewPharma 两本书为同一作者，研究对象都是顶点（Vertex）制药。说实话第一本就挺水，第二本的整体水平更有下降。 生物学的配合  A Pharmacology Primer 药理学导论是每一个做体外筛选研究的生物学家的必读书，对药理学家的帮助更大。目前已经到了第4版，篇幅越发地长。药理学并不是一个缺少理论的学科，受体理论只不过可能被过分的简化了，遑论一些其他的数值分析方法。希望在药理学上可以提供更多支持的生物学家建议多读几遍。其中的一点相关内容在之前推送过，大家可以回翻。 Drug discovery toxicology :from target assessment to translational biomarkers 药物发现阶段的毒性筛选需要整体设计和具体操作，对于靶器官的毒性研究需要有新概念。本书近年出版，足够新，对肝肾等主要靶器官毒性研究包含了比较全面的研究和方法介绍。其他可看的还有《Predictive Toxicology：From Vision to Reality》 Drug-like properties 还需要多说吗？必读。今年出了第二版，等于第一版。 Metabolism, Pharmacokineticsand Toxicity of Functional Groups 切入点新颖，RCS drug discovery的开山之作。可以找到很多药物的例子，官能团总结的也好。 Computational Toxicology 计算毒理学中的一部，比较新。计算毒理学的研究方法是比较简单的，毒代/毒效建模，警示结构，QSPR建模等等，大致了解毒理学的研究方法即可。 临床前开发 临床前开发的主要工作主要也是两个方面，GLP毒理与原料药/制剂的工艺研究，这段时间往往不长，要求在短期内完成几项不同任务。在这一阶段，药物开发才被当成一个标准的项目来管理。所以我会在这里加上一点药物开发的项目管理著作推荐。药代动力学部分回放在下一阶段介绍。  GLP毒理 毒理学测试非常成熟，随便哪个著作抓出来都能给新人全面的介绍。下面的几个著作或全面，或便携，或落脚点新颖，都是难得的好来源。推荐其中的《A Comprehensive Guide to Toxicology in Preclinical Drug Development》，《Histopathologyof Preclinical Toxicity Studies》。 A Comprehensive Guide to Toxicology inPreclinical Drug Development（全面，好读） Histopathology of Preclinical ToxicityStudies（临床前病理学读片，有中文译本） A Toxicologist’s Guide to ClinicalPathology in Animals（毒理学指标上升下降的含义） Animal clinical chemistry : a practicalhandbook for toxicologists and biomedical researchers（同上） The Toxicologist’s Pocket Handbook（关键毒性数据，随时可翻，开本小） Toxicological Risk Assessment for Beginners（给毒理学风险评估的初学者） Casarett and Doull's Toxicology The BasicScience of Poisons（不推荐，对研发无帮助） Haschek and Rousseaux’s Handbook ofToxicologic Pathology（篇幅太大） 药代动力学（PK）/药效动力学（PD） 药代动力学的学科本质是对药物的体内过程展开描述，要求文字、术语以及公式等方面都需要准确描述。其中最好的是《临床药代动力学与药效动力学（Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Concepts andApplications）》。本书几乎涵盖了药代动力学的所有概念和内容，绝不跟你扯“分布半衰期”等假概念，书在亚马逊上高评。  药代动力学往复杂了讲是很容易的，但往简单了讲比较难，这个是平衡得比较好的。简化版本首选下面的，和上面是同一组作者，也可以看一看。 Introduction to Pharmacokinetics andPharmacodynamics：The Quantitative Basis of Drug Therapy。另一个简化版DrugMetabolism and Pharmacokinetics Quick Guide 药代建模应当首选winnonlin的用户手册，下面两个也可以用。 Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modelingand Simulation Basic pharmacokinetics and pharmacodynamics:an integrated textbook and computer simulations 定量药理  Physical Biology of the Cell 生物物理的集大成著作，常看常新，有中文版本。 Quantitative Human Physiology AnIntroduction 定量生理，这个实际上有些偏到生物力学或者医疗器械相关的内容上了，但公式交代表达的很清楚。也算是不可多得的参考了。偏重药物机制的生理学尽管更有意义，但还没有研究达到这样的程度。 Comparative Medicine Anatomy and Physiology 比较解剖和生理是临床前药理毒理数据过渡到临床上必经之路的基础，也是个人爱好之一，在30年前比较生理学还是一门显学，许多人整理出很多实验动物与人体的关联。但大多数的材料都无法找到了，反正没有这些数据，研发也可以继续推进。 Physiologically-based pharmacokinetic(PBPK) modeling and simulations PBPK到目前的应用还是不太广泛，本书后面几个总结性的章节写得不错。我们期望着完全定量化描述药物对人体以及人体对药物施加的影响。PBPK是做得较为成熟的一种工具。希望在几年内还有更大的发展。 Back to Basics in Physiology（目前出版了两个分册：心血管体液调节和换气，不算大篇幅）  药学研究部分 Process Understanding 原料药小试到中试放大的必备，看过更好。 Pharmaceutical process development current chemicaland engineering challenges 对API工艺的各个方面都有涉足，本书的最大价值是药物化学团队与工艺团队的合成路线交接的问题，这一部分的内容尽管重要，但不常见。（也有可能是本人孤陋寡闻）。有中文译本。 Practical Process Research &Development 人手一本，不多说了。 制剂 Pharmaceutical Preformulation and Formulation 处方前研究入门教材首选，全面、实用。下面三种不看也罢。 Essentials of Pharmaceutical Preformulation Preformulation solid dosage form development Handbook of Preformulation 制剂处方研究这两本较好，还有一本国内翻译为制剂工艺放大的也不错，其中的量纲分析还可以讲得再深一点。 Developing Solid Oral Dosage Forms:Pharmaceutical Theory and Practice Pharmaceutics: Basic Principles andApplication to Pharmacy Practice 药物研究整体管理 从2015年开始，药物发现和开发的专著就不单围绕着自身的小问题了，经过过去几年药物开发的大起大落，业界人员开始融合不同学科，交叉互补，可以感觉到的是药品的开发正在变得更加完整，下面的几种就是其中比较言之有物的。药品开发流程的重新组合、药品价值与损耗以及公共关系的改善是当中热门的话题。我国的药品研发企业和中心必须加快对这一趋势的适应，药物开发需要有新的知识结构。  Social Aspects of Drug Discovery,Development and Commercialization Attrition in the pharmaceutical industry Reducing Drug Attrition value creation in the pharmaceuticalindustry Re-inventing drug development |
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