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□东南大学附属中大医院肾脏科 江苏省肾脏病临床研究中心 刘必成 王彬 李作林 伍敏 缺氧从来都是个十分重要的临床问题，与贫血、血管栓塞、肿瘤、高原反应等许多疾病有关。2019年诺贝尔生理学与医学奖授予了三位科学家，以表彰他们在理解细胞感知、适应氧气变化机制中的创新性发现。为帮助公众更好理解缺氧与疾病的关系，本期我们特邀东南大学医学院院长、肾脏病研究所所长刘必成教授及其团队给大家介绍氧在维持生命活动中的作用，特别是氧代谢紊乱与多种疾病的关系。 缺氧的人有什么表现 缺氧引起的症状与缺氧的程度、速度和持续的时间有关。轻度缺氧症状可不明显，重度缺氧则会引起机体一系列症状。 神经系统 精神差、打哈欠、整天感觉疲倦、无力、记忆力变差、注意力不能集中、工作能力下降、失眠、头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、意识不清、昏迷等。 心血管系统 经常头晕、心慌、胸闷、憋气、心跳加快、血压不正常、面色灰暗、眼睑或肢体水肿，全身皮肤、嘴唇、指甲青紫等。 呼吸系统 呼吸加深、加快，缺氧严重时呼吸困难。 胃肠系统 食欲变差、恶心、呕吐、经常便秘、胃胀痛等。 肌肉骨骼系统 乏力、抽筋、腰腿酸痛或关节痛。 皮肤黏膜 皮肤苍白、紫绀、伤口不易愈合、口腔溃烂、咽喉发炎、牙龈出血、头皮屑多。 正常人偶尔也会出现缺氧症状（如剧烈运动）。因为人体对短时间的缺氧有一定耐受力，所以短暂缺氧并不可怕，但是对缺氧症状的频繁出现甚至持续缺氧状态就要提高警惕。氧是我们人体生命活动不可缺少的元素，长期处于缺氧状态的人首先免疫力降低，易感冒、运动耐力下降，严重影响生活质量并且带来缺氧相关的并发症。 面对缺氧，我们的身体会随时做出反应以尽快适应，如通过呼吸加深加快、心率加快等增加氧气摄取和运送；血液分布发生改变，心脏和脑部的血供增加，而皮肤和内脏的血供减少，以保证重要生命器官氧的供应；组织毛细血管增生，建立侧支循环；促红细胞生成素（EPO）升高，促进骨髓的造血；氧合血红蛋白解离曲线右移，增加氧的释放；组织细胞也会主动提高对氧的利用、增强糖酵解，并通过一系列调整机制使细胞的耗能过程减弱，如糖、脂、蛋白质合成减弱等，减少氧的消耗，以维持氧的供需平衡。 拿高原反应来说，我们人体在进入海拔3000米以上高原或高山时，不仅会呼吸加深加快，也会感到心慌、胸闷、气短等，而血液的重新分布会使脑血流量增多，这是我们常常感到头痛的主要原因。随着缺氧持续时间延长，红细胞生成增多则成为人体适应缺氧的最主要机制。28年前，美国科学家格雷格·塞门扎发现了一个叫作缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的细胞因子。当人体缺氧时， HIF-1α活性增高，促进EPO基因表达，进一步促进红细胞生成，增加血液中的氧容量和氧含量。大多数人进入高原后红细胞增加到一定程度后趋于稳定，但少数人的红细胞生成过多，使血流阻力和血液黏滞度增加，导致微循环障碍，反而加重组织细胞的缺氧，出现头痛、头晕、失眠等多种不适，严重的还可引起血栓形成等并发症。 我们为什么那么需要氧 氧气是一种无色无味的气体，在自然界分布广泛，在空气中含量约占21%。它看不见摸不着，却为生物体生存所必须。生活中处处都有它的身影，人类的生存离不开氧气，人可以在不饮水情况下生存数日，但若不呼吸，只需几分钟就会窒息而死。 我们为什么需要氧气呢？人类活动需要能量，而能量是靠有氧呼吸产生的。人们走路、说话、写字和劳动，都要消耗能量，即使人们休息时，心脏仍在跳动，肺仍在呼吸，这些都需要能量。一般脑力劳动者每天约需消耗2400千卡热能，体力劳动者每天约需消耗3000千卡以上的热能。这些人体所需要的能量，都来源于人每天吃进的食物。食物中的糖、脂肪和蛋白质在生物酶的作用下，进行一系列的化学反应，产生了大量的能量和人体所需的营养物。在这些生物体内进行的缓慢氧化反应中，氧是必不可少的。例如，葡萄糖和血液输送来的氧气相互作用，产生二氧化碳和水，同时释放大量的热能。 当氧气被吸入后，由肺的主气管经支气管到小气管末端的肺泡。氧气透过肺泡膜弥散入肺毛细血管，大部分和血液中红细胞的血红蛋白相结合，载满氧气的动脉血液从肺部流出，流经全身继而被人体所利用，消耗细胞中的氧气，排泄二氧化碳。细胞中积累起来的二氧化碳又随着血液循环流回肺里，呼气时释放二氧化碳，重新结合氧气，这一过程不断重复进行，使生命得以延续。 心脏、大脑的工作状态与血氧的输送量密切相关。如果没有氧气，人体的一切代谢活动会马上停止。细胞得不到营养，很快就会死亡，各个器官也会快速衰竭，因此，古人曾把氧气称为“养气”。在人体中，中枢神经（包括脑组织和脊髓）对缺氧最敏感。轻度缺氧会使人注意力不集中，智力减退；随着缺氧的加重，就会烦躁不安，神志恍惚；如突然中断供氧，只吸入纯氮，二十秒内可出现深昏迷和全身抽搐。还会引起脑水肿而压迫血管，使血流量减少，供氧更加不足。一旦中枢神经停止工作，生命也随之结束。 慢性病患者常缺氧 不只缺氧环境,很多疾病状态也会导致患者全身或组织局部缺氧。 全身缺氧主要见于窒息、一氧化碳中毒、心功能衰竭、贫血等。 正常的氧代谢是从呼吸系统的通气、气体交换开始的，呼吸过程中的任何一个环节发生障碍，都会造成气体交换不充分。例如气道阻塞（见于机械压迫或溺水等）、严重肺炎、肺水肿等均可造成氧气供给障碍； CO中毒（最常见煤气中毒，一氧化碳极易与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白，剥夺正常血红蛋白带氧能力）、贫血等，均可造成全身缺氧。此时，人体先做出代偿性的保护反应，使呼吸深度增加，继而呼吸频率加快。如果代偿性的反应不能满足机体的需要，就会出现缺氧。脑是人体各器官中对氧的需求最大的器官，脑组织对缺氧的耐受能力最低。脑组织轻度缺氧即可引发困倦、注意力分散、记忆力降低等症状，随之出现意识障碍、惊厥、昏睡或昏迷，以至死亡。如果脑的供血供氧完全中断，在8～15秒就会丧失知觉，6～10分钟就会造成不可逆转的损伤。 组织缺氧见于肿瘤、血管栓塞（心肌梗死、中风）、慢性肾病、急性肾损伤等。 肿瘤 肿瘤细胞因其快速增殖、能量供应不足，导致局部缺氧微环境的产生，肿瘤组织局部的缺氧，可通过HIF-1α水平增高，上调血管内皮生长因子（VEGF）等基因的表达，促进新生血管的生成、肿瘤的生长和转移。另外，缺氧状态下的肿瘤细胞对放疗和大多数化疗也有抵抗作用。 血管栓塞 多由动脉粥样硬化引起。由于动脉血管堵塞，局部血流中断，细胞缺血缺氧而坏死。不同组织对氧需求程度不同，因此对缺氧耐受程度也不一样，大脑和心脏对缺氧耐受性最差，因此短暂缺氧即可造成致命性损害。 慢性肾脏病（CKD） CKD患者肾小球硬化和毛细血管稀疏，可导致肾小管间质区血流量减少，引起肾小管间质供氧不足，肾小管间质组织缺氧。研究发现，缺氧可抑制肾小管再生、增加细胞外基质产生、促进促纤维化因子释放等，促进肾小管间质纤维化的发生。 急性肾损伤 急性失血、休克等如不及时纠正，可以造成肾小管细胞因缺氧而坏死，从而引起急性肾功能衰竭。 科学家为何热衷研究缺氧 众所周知，氧是所有生命体能量代谢必须的元素。实际上，氧不仅能给细胞提供能量，还可以调控众多病理生理功能。但细胞对缺氧的反应过程是如何精确感知和调节的，一直不十分清楚。 2019年诺贝尔生理学与医学奖授予三位科学家，以表彰他们“在理解细胞感知、适应氧气变化机制中的创新性发现”。三位科学家为期28年的研究，系统揭示了细胞适应氧变化的调控机制：1992年，发现了缺氧诱导因子（HIF）。1995年， 纯化了HIF-1，发现了HIF的多种调控作用。1996 年，发现VHL蛋白可通过氧依赖的蛋白水解作用负性调节HIF-1。发现双加氧酶（所谓的脯氨酰羟化酶，PHD）在VHL蛋白识别HIF-1的过程中发挥重要作用，HIF-1α的基因激活功能受氧气依赖性羟基化作用的调节。 至此，三位科学家系统阐明了机体氧气感应和低氧适应机制。这些发现，为人类寻找氧代谢紊乱相关性疾病治疗策略铺平了道路。 贫血 缺氧时，机体会促进红细胞生成来增加带氧能力，该过程主要是通过HIF和PHD调节的EPO基因活化实现。因此，研发HIF-PHD抑制剂成为治疗EPO缺乏相关疾病的重要策略。针对HIF-PHD的新药罗沙司他已于2018年在我国上市，用于透析患者的肾性贫血治疗。 肿瘤 氧在肿瘤形成和进展过程中起到至关重要的作用。譬如，肾癌患者的VHL基因往往会发生突变，导致人体内产生过量的VEGF（血管内皮生长因子），进而促进血管和红细胞的生成。因此，近年来，抗血管生成成为肺癌、乳腺癌和结直肠癌等多种肿瘤治疗的途径。既然肿瘤生成离不开新生血管，那么如果能降解HIF，便有望对抗恶性肿瘤。基于这一原理，研发人员尝试针对HIF-VEGF这一靶向通路研发新药。目前，美国食品和药品管理局已经批准了多种用于治疗肾癌的VEGF抑制剂。同时，最近开发的特异性HIF-2α拮抗剂PT2399，治疗肾癌有更好的效果和耐受性。 心脑血管疾病 缺血缺氧是引起心脑血管疾病的主要病因。当发生脑梗死或心肌梗死后，HIF激活不仅可以促进新生血管再生（侧支循环形成），还能调整脑细胞和心肌细胞的能量代谢，缓解脑组织或心肌缺氧损伤。此外，还可以阻止动脉斑块形成，降低心脑血管疾病发生率。 视网膜退行性病变 虽然导致视网膜退行性病变的机制尚不完全清楚，但HIF引起的VEGF过度表达，使血管内皮细胞迁移和微血管增生可能是主要致病机制之一。因此，调控HIF-VEGF通路的表达及活性已成为治疗糖尿病视网膜病变的策略之一。 肌肉病 与高代谢相适应，肌肉的血供丰富。因此，缺氧是引起肌肉病的重要原因。研究显示，HIF稳定剂干预可以通过促进血管再生而改善肌肉损伤和肌肉萎缩，机制可能与促进血管再生和调节线粒体功能有关。 总之，低氧信号通路的发现具有重要的理论价值和巨大的应用潜力。一方面，低氧适应对机体具有重要的保护作用，为治疗贫血、心脑血管疾病、肌肉病等提供依据。另一方面，对低氧的适应也可能促进肿瘤的增生，因此，阻断低氧适应机制，让肿瘤细胞断氧，又可能成为肿瘤治疗的新策略。 负氧离子更好吸收吗 长久待在都市密闭房间内，人们会觉得头昏脑涨，当来到森林海边、瀑布等地方的时候，我们会觉得神清气爽，这就是空气负离子的作用。空气负离子也叫负氧离子，是指获得多余电子而带负电荷的氧气离子。负氧离子一般由多个带负电荷的分子组成，这些负离子与20~30个水分子结合，形成CO3-(H2O)n、O-(H2O)n和O3-(H2O)n等负离子团簇。 空气负离子按其迁移距离和粒径大小分为：大、中、小三种离子。医学研究表明：对人体有医疗保健作用的是小粒径负离子，也称生态级负离子。 负氧离子在医学界享有“维他氧”“空气维生素”“长寿素”“空气维他命”等美称。小粒径的负氧离子对人体有全面疗养和净化空气的作用。世界五大长寿村的生态负氧离子含量约为1万~2万个每立方厘米，而被称为最纯净空气的张家界风景区，其负氧离子含量能达到10万个每立方厘米。 在临床医学方面，可用负氧离子来治疗或改善呼吸系统疾病、神经系统疾病、心血管系统疾病，并能增强人体免疫的功能。此外，空气负氧离子还对烧伤、溃疡、外伤病人的治疗恢复有促进作用。 养好习惯不怕缺氧 缺氧危害很多,好在通过一些生活习惯的改变,我们可以让自己的身体对缺氧有更好的耐受力。 方法一：养成规律运动习惯 加强锻炼，是预防缺氧的重要策略。运动能够加速血液循环、改善器官供氧情况，加速代谢废物排出。一些增强心肺功能的运动，比如快走、慢跑、健身操等，每周进行3~5次，每次约半小时即可达到锻炼目的。有慢性鼻炎、贫血、高血压等基础疾病者，建议咨询医生来选择适合自己的运动方式。 方法二：食补 适当多吃蛋白质含量高的食物如淡水鱼类、贝类、牛奶等。外源性补充蛋白质可增加体内血红蛋白合成，从而增强红细胞携氧能力，并且有促进脑细胞代谢、增加大脑供氧的作用。大脑是缺氧时最易受损的器官，保护脑功能尤为重要，因此可适当多吃“优质脂类”食物。如玉米富含多种不饱和脂肪酸，有保护脑血管和降血脂的作用。如花生等坚果富含卵磷脂，常食能改善血液循环、防止脑血栓形成、延缓脑功能衰退、增强大脑活力。适当多吃富含维生素的食物，如菠菜、橘子、菠萝等，其中丰富的维生素A、B、C可有效改善血液循环、保证脑供血充足，且此类碱性食物可消除酸性环境对神经系统的损害。 方法三：放松心情、拥抱生活 长期伏案工作、焦虑紧张、用脑过度都会导致生理性缺氧，建议大家多开窗通风，提高空气中的含氧量，或学习工作半小时后至室外做扩胸运动，深呼吸可增强肺泡对氧的吸收。转换心情，勿长期处在情绪紧绷的状态，保证睡眠质量。 方法四：定期体检、及时就医 经常出现头晕、乏力等症状，要警惕病理性缺氧，如上所述心脑血管疾病、肺部疾病、血液系统疾病等都会引起缺氧，要学会及时识别机体发出的“缺氧警钟”，及时就医，找出病因才能解决根本问题。 方法五：增强机体对缺氧的预适应能力 高海拔地区氧气稀薄，超过了机体自身调节的限度，因此到达高原地区不要马上活动，最好保持坐位或半卧位，有利于呼吸顺畅，减轻缺氧造成的脑水肿。适当选择缓解高原缺氧的药物，如红景天等。若休息和服药后，缺氧仍持续或加重，应及时吸氧或行高压氧治疗。 |
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