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肺癌作为全球范围内发病率和死亡率最高的癌症也是发展最快的肿瘤领域，但相比较于在非小细胞肺癌（NSCLC），各类新型靶向药、免疫治疗药物百花齐放的发展，小细胞肺癌（SCLC）在过去的近三十年中并没有太多进展，5年生存率依旧在2%左右徘徊。但正如疫情中我们一直在坚信的，没有一个冬天不可逾越，也没有哪个春天不会来临。2020.2.13中国药品与食品管理局（NMPA）获批了阿替利珠单抗联合化疗方案作为广泛期小细胞肺癌一线治疗，无疑给这个领域打来了春天的大门。 1 小细胞肺癌，小而恶——领域亟需发展 患者亟需新药 小细胞肺癌和其他肺癌类型相比，到底有什么样的特点，让医学界如此棘手？ 小细胞肺癌的“小”字或许能说明这个问题：癌细胞小、患者比例小、患者生存率也小。 
图片来源：百度百科。左，小细胞肺癌组织；右，非小细胞肺癌组织具体来说，小细胞肺癌患者仅占所有肺癌患者的15%左右，其中98%的小细胞肺癌患者与吸烟密切相关；SCLC早期症状比NSCLC更加隐秘，以至于2/3患者在就诊时已经出现转移，且进展比NSCLC更为迅速；治疗方式三十年来都无明显突破，基本是依托泊苷+铂类的化疗方案和放疗为主。疗效角度，虽然SCLC对放化疗都非常敏感，起效很快，但疗效持续时间很短，复发很快；SCLC药物分子靶标暂缺，当前所有靶向药均不起作用。 2 免疫治疗给患者带来的曙光——IMpower133在过去的30年中，小细胞肺癌新药探索历程经历了60种以上药物（包括：VEGF、IGFR、mTOR、EGFR），因均显示对PFS或OS的改善甚微或无效，超过40项以上大型III期研究都失败了，这其中包括了在非小细胞肺癌中取得明显突破的靶向药物。阿替利珠单抗，作为今年肿瘤领域突破的免疫检查点抑制剂的PD-L1单抗抑制剂，联合化疗在广泛期小细胞肺癌一线的成功，给这个领域带来了三十年划时代的突破。江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师史美祺教授，作为阿替利珠单抗中国临床研究中心之一，接受了咚咚专访，给予阿替利珠单抗极高评价。 史美祺主任指出，当前对于广泛期小细胞肺癌的治疗，指南推荐依托泊苷+铂类化疗药物为主的治疗方案，ORR高，但很快复发进展，二线治疗方案有限，且都疗效不佳。 直到2018年，IMpower133临床研究在9月份加拿大世界肺癌大会的亮相，广泛期SCLC一线治疗依托泊苷联合顺铂或者卡铂这么一个独占了三十年的传统化疗方案才终于被打破：阿替利珠单抗+化疗四个周期诱导后，再以阿替利珠单抗单药维持治疗的方案取得了OS和PFS双终点获益，数据在新英格兰杂志同步发表。NCCN指南同步更新了广泛期小细胞肺癌的一线指南。随后，仅半年，在2019年3月18日，FDA就正式批准阿替利珠单抗+化疗作为治疗广泛期SCLC的一线方案。值得突出的是，在过去的一周，也就是2020年2月13日，中国国家药品监督管理局（NMPA）也批准阿替利珠单抗+化疗作为治疗广泛期SCLC的一线方案一线治疗标准。 3 IMpower133一线治疗的新标准对患者意味着什么？首先，关于阿替利珠单抗一线治疗对于小细胞肺癌患者为何会带来生存获益，史主任给出了自己的理解：PD-1/PD-L1通路是肿瘤免疫逃逸的重要机制，通过抗体阻断这个通路可以提高免疫系统的识别和杀伤癌细胞的能力，这一点已经在多种癌症类型中都被证明了。阿替利珠单抗本质上是一种PD-L1抗体，是免疫检查点抑制剂之一。免疫治疗杀灭肿瘤细胞需要经过七个步骤：①肿瘤细胞抗原释放，②肿瘤抗原提呈，③T细胞启动与激活，④T细胞向肿瘤迁移，⑤T细胞浸润至肿瘤内部，⑥T细胞识别肿瘤，⑦杀灭肿瘤细胞。
为了提高疗效，往往将免疫治疗与化疗方案联合，这也是IMpower133研究设计的基础。随后史美祺主任进一步解读IMpower133研究，他表示：免疫治疗不同于化疗或靶向治疗，除了整体人群的OS值，更需要观察1年、2年甚至更长时间的生存率，因为一旦有效的患者通常能够获得持久的疗效。
就整体ITT人群来看，主要终点分析显示，联合组对比单独化疗组，首次突破了12个月（12.3个月），死亡风险下降30%。Atezolizumab的加入，将12个月生存率从38.2%提高到了51.7%，但当我们深入去看IMpower133更多数据时，在最近的随访22.9个月后，超过三分之一的患者在一年半之后依然存活，有34%的患者依旧存活，远远高于对照化疗组的21%，OS率实验组较对照组增加了62%的机率。同样也发现，免疫治疗带来持续缓解的患者比例是化疗组的3倍。另外值得注意的是，IMpower133研究中，一些比较好的亚组，比如在非肝转移患者，这部分患者的OS获益比整体人群更加明显，达到了非常长的数值，16.8月，提高了5.6个月的中位生存期，HR为0.64，降低了36%死亡率。这提示当我们小细胞肺癌患者还未侵袭到肝脏等脏器时，阿替利珠单抗将带来更长的生存获益。不良反应方面，IMpower133的结果证实阿替利珠单抗的安全性与化疗药物安全性相似，没有新增的不良事件，尤其是肺炎的发生，总体可控可耐受。这跟既往我们在当时的IMpower133临床实验中的体会是比较一致的。阿替利珠单抗是目前问世的为数不多的PD-L1抗体，它的出现犹如一支奇兵，终结了小细胞肺癌治疗领域三十年的困局，大幅提高小细胞肺癌患者的生存率，期待未来我们临床的更多探索给中国患者带来更多的获益。在这次全民抗击疫情之际，也为让社会公众更多人关注小细胞肺癌，史美祺教授将在2月26日在咚咚肿瘤科开展线上义诊，介绍在疫情影响下，小细胞肺癌患者的诊疗和病情管理。欢迎大家关注！更多信息请后期关注群里通告。另外，史美祺教授提到江苏省肿瘤医院有一个“阿替利珠单抗免费同情用药项目”正在申请流程中，顺利的话，很快启动患者入组。届时，确诊为广泛期小细胞肺癌患者，且未接受其他相关治疗，经项目医生评估可入组同情赠药项目，即可申请免费使用阿替利珠单抗，希望患者朋友们互相告知，望新的标准治疗方案惠及更多患者。
[1] 1736O, IMPOWER133: UPDATEDOVERALL SURVIVAL (OS) ANALYSIS OF FIRST-LINE (1L) ATEZOLIZUMAB (ATEZO) +CARBOPLATIN + ETOPOSIDE IN EXTENSIVE-STAGE SCLC (ES-SCLC), ESMO 2019
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