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《World Neurosurgery》杂志 2018年 8月 24.日在线发表 Ironside N, Chen CJ, Ding D, Ilyas A, Kumar JS, Buell TJ, Taylor D, Lee CC, Sheehan JP.联合撰写的综述《放射外科治疗脑动静脉畸形后癫痫发作的预后:更新的系统评级和荟萃分析。Seizure Outcomes Following Radiosurgery for Cerebral Arteriovenous Malformations: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis》（DOI：10.1016/j.wneu.2018.08.121）。 伴有癫痫发作脑动静脉畸形（AVM）患者使用立体定向放射外科治疗（SRS）进行干预性治疗后的结果尚未能完全了解。作者试图通过系统性评价和荟萃分析，确定放射外科SRS治疗与AVM相关的癫痫发作患者后的癫痫发作控制率，并识别预测因素。 作者对从1987年1月到2018年1月的PubMed和MEDLINE数据库进行系统性回顾。依照《系统评价和荟萃分析优先报告的条目:PRISMA指南》，研究报道≥5例的与AVM相关的癫痫患者放射外科治疗后的预后资料。通过荟萃分析，评估了癫痫预后及与癫痫发作相关的因素。 作者认为，放射外科SRS能够控制大多数与AVM 相关的癫痫发作，大约三分之二有癫痫发作得到控制的患者能够停止使用抗癫痫药物。畸形血管巢闭塞会控制癫痫发作，因此仍然是SRS 干预性治疗的主要目标。 重点 ●接受SRS治疗的脑AVMs患者的癫痫发作的预后结果尚未得到完全认识； ●作者对27项研究进行系统评价和荟萃分析，包括4826个患者； ●大多数与AVM相关的癫痫发作的患者放射外科治疗后能达到癫痫发作控制； ●三分之二的癫痫得到控制的患者能够停止使用抗癫痫药物。 ●AVM闭塞，癫痫发作时间缩短，全身癫痫发作和既往有过出血是预测癫痫得到控制的因素。 脑动静脉畸形（AVM）是少见的颅内血管病变，估计的发病率和患行率分别为10万分之1和10万分之18.。在AVM患者中，以癫痫发作作为起病症状的占18%-60%，并且是未破裂的AVMs的最常见的症状表现。立体定向放射外科治疗（SRS）被广泛应用作为AVMs的治疗方案，特别是对于位于深部或脑重要功能区的病灶，而手术切除的风险会升高。 尽管SRS治疗AVMs的主要目标是消除出血的风险，实现畸形血管巢的闭塞，这种治疗方式也被发现可以减轻或消除与AVM相关的癫痫发作。目前对SRS治疗针对与AVM相关的癫痫发作的有效性的认识仍然有限，因为放射外科治疗AVM的研究中描述癫痫发作预后结果的资料相当缺乏。作者之前曾在2014年总结了应用SRS治疗与AVM相关的癫痫发作的文献，关于这方面的几项新的研究报道已经发表。因此，这一更新的系统评价和荟萃分析的目标是（1）确定放射外科治疗与癫痫发作相关的AVM后的癫痫发作控制率，癫痫发作缓解率，以及停止抗癫痫药物（AED）治疗的比率。（2）在使用放射外科进行干预治疗后，识别与癫痫发作缓解的相关因素。 这篇系统评价遵循PRISMA声明指南的要求（补充表S1）。在患者人群数尽可能多和相对同质性队列间保持平衡，系统评价的入组标准如下：（1）研究中必须包含≧5例与AVM相关的癫痫患者接受单次或分割的放射外科治疗；（2）研究报告中必须报道有关放射外科治疗后癫痫状态的治疗结果;（3）研究报道的语言必须是英语。不包括综述、信件、述评、评论、案例报告和技术报告。也不包括非AVMs的血管性病变（例如，硬脑膜动静脉瘘、海绵状血管畸形）。 文献检索 在2018年1月20日，通过MEDLINE（OvidSP）和PubMed数据库进行系统的文献搜索，搜素时使用以下的MeSH术语：“癫痫seizure”或“癫痫epilepsy”，以及“动静脉畸形 arteriovenous malformation”和“放射外科治疗radiosurgery”。文章按标题和摘要进行筛选。其余的文章对其内容进行了详细的全文审阅，寻找符合纳入研究标准的相关的和可用的资料。文章中缺乏癫痫的治疗结果数据或在同一医疗机构中新近重复发布的数据被排除在研究外。来自同一医疗机构的部分重叠的但补充了癫痫发作的治疗结果的数据被纳入研究。 定义 癫痫发作的治疗结果分为四组：（1）癫痫发作得到控制（seizure freedom）：指完全不再有癫痫发作或不再使用抗癫痫药物（AED）治疗；(2)癫痫发作得到改善（seizure improvement），指虽然癫痫发作未得到完全控制，但癫痫发作的频率减少;(3)癫痫发作状态未得到改变（unchanged seizure status）;（4）癫痫发作状态加重（worsened seizure status）。使用 Engel癫痫预后评价分级（the Engel Seizur Outcome Scale）。对于只报告 Engel分级的研究，讲 EngelI级看作“癫痫发作得到控制”， EngelII级和III级看作“癫痫发作得到改善”， EngelIV级则看作“癫痫发作状态未得到改善”。在这篇评论中，癫痫发作控制（seizure）是指“癫痫发作得到控制（seizure freedom）”或“癫痫发作得到改善”（即： Engel I-III级)。 预后评测和数据资料提取 主要的治疗结果是指在放射外科治疗后的癫痫发作控制。次要结果是指癫痫发作得到控制和停止在癫痫发作得到控制下停止使用抗癫痫药物。患者资料包括癫痫发作起病时的年龄，性别，癫痫发作类型和持续时间，既往的AVM治疗，以及既往的AVM出血史。AVM的资料包括病灶位置、体积和最大直径，相关的供动脉动脉瘤，深静脉引流，多条引流静脉和Spetzler-Martin（SM）分级。放射外科SRS资料包括边缘剂量、最大剂量和SRS治疗方式。与癫痫发作无关的结果资料包括AVM闭塞和随访持续时间。 为了阐明SRS对的作用，作者汇总收集27项共包括4826例符合入组研究标准的与AVM相关的癫痫患者接受放射外科治疗的研究进行分析（图1）。 共有27项研究，包括4826例患者，符合研究纳入标准，作者针对进行分析。在4826例患者中，有1456例患者（34.7%，[26.0%-43.9%]），有一次或多次癫痫发作。平均随访期为48+7个月。 在1312例患者中有910例（73.1%，66.9-78.9%）癫痫发作得到控制（癫痫发作得到控制或缓解）。 在1245例患者中，597例（55.7%，44.5-66.6%）患者达到癫痫控制。在259例癫痫得到控制的患者中，有175例患者停止使用抗癫痫药物（67.3%，46.3-85%）。动静脉畸形闭塞(优势比OR = 4.61;p<0.001），癫痫发作时间缩短（优势比OR=6.80;p < 0.001)，全身发作型癫痫(优势比OR = 2.27;p=0.007）和先前的AVM出血（优势比OR=5.10;p < 0.001)与癫痫发作得到控制有显著关联。 为了明确放射外科在与AVM相关的癫痫发作患者中的作用，作者汇总了从27项相关研究中得到的数据以查明癫痫发作的结果和预测因素。 主要的研究终点是达到癫痫控制，有73%的以癫痫发作为临床表现的AVM患者，达到癫痫得到控制的效果，这表明干预性放射外科治疗后大多数与AVM相关的癫痫发作会得到缓解或控制。 然而，56%的癫痫发作控制率也表明还有许多与AVM相关的癫痫患者仍有一定程度的持续放射外科治疗后的癫痫活动。鉴于癫痫发作对社会心理的和生活质量有害影响，在SRS治疗后与AVM相关的癫痫患者应该继续由癫痫治疗专家进行分析，可以适当地控制他们的症状，调整抗癫痫药物,减少不利的影响。 与AVM相关的癫痫发作的发病机理 与AVM相关的癫痫发作的发病机理尚未得到充分阐明。在血管畸形患者中发生癫痫的潜在机制不少已被提出。病灶周围的生理环境可能被既往出血后的含铁血黄素沉积改变所刺激，使周围的脑实质过度兴奋（hyperexcitablility）。 脑组织损伤，包括神经元细胞丧失，胶质增生，以及自由基的毒性，也可能导致癫痫的发作。此外,由于畸形血管巢的慢性动静脉分流导致流向邻近的皮层的血液再分配，都可能会破坏有氧代谢，降低癫痫发作的阈值。Fiestra 等发现有癫痫症状的AVM患者在血氧水平依赖的磁共振成像和静脉阻塞血管造影术中有脑血管受损的证据。然而，上述的机制研究中包括一些脑海绵状血管畸形的实验模型和脑海绵状血管畸形病患者。由于脑海绵状血管畸形在病理上，在结构上，与AVMs是相当不同的，其对SRS治疗的效应也大不相同，应该谨慎地对这两种血管病变所产生癫痫去推断潜在的病因。基于尤其是未破裂的AVMs，AVMs频繁以癫痫发作起病，对畸形血管巢的干预性治疗的次优效果能达到抑制癫痫发作的作用，对AVM患者的癫痫发作的进一步调查是有理由的。 在以癫痫发作为表现的AVM患者中发现许多与癫痫发作有关的因素，包括大的畸形血管巢体积，额叶或颞叶位置的AVM ，皮层供血动脉，浅表引流静脉，年纪轻，性别男性。尽管AVM破裂可以在临床上表现为癫痫发作，作者中心最近的一项研究发现缺乏既往出血史是最强烈的癫痫发作的独立预测因子（优势比16.8，p < 0.001)。在目前的分析中，在15%的病例中发现有AVM既往出血史，在SRS治疗后，与癫痫发作得到控制有显著的联系（p<0.001）。综上所述,这些发现暗示着破裂和未破裂AVM所相关的癫痫发作的不病因同。具体地说，AVM出血后进展出现癫痫发作是急性过程的结果。而与未破裂的AVMs相关的癫痫发作是慢性的过程。考虑到这两种癫痫亚型时间进程的对比，作者假定基于AVM破裂与否，与AVM相关的癫痫发作可能对SRS存在不同的效应。 放射外科治疗抗癫痫发作的机制 放射外科治疗与AVMs无关的药物难治性癫痫的抗癫痫发作的作用的背后机制 大多还主要是假设。在动物研究中，脑实质受照电离辐射后，其蛋白质合成（protein synthesis）受到抑制和神经调节作用影响，造成放射外科治疗对癫痫的抑制作用。从临床资料中可观察到血管源性脑水肿和癫痫发作减少缓解间存在联系，从而支持在靶区内，必须通过局部区域内的血管损伤和神经元丧失，从而形成病变损伤效应，来解释这种作用。作者已经观察到与畸形血管巢仍有残留的患者相比，那些病灶闭塞的患者更有可能达到癫痫发作控制（优势比OR=4.61，p<0.001）相比。因此,实现使用放射外科对AVM干预治疗的主要目的是（即使畸形血管巢完全闭塞，以根除出现脑出血的风险），似乎为改善癫痫发作得到控制提供了其他的（whereas others with patent）益处。然而，也应该注意到放射外科治疗后畸形血管巢闭塞和癫痫发作得到控制的背后机制，部分错综复杂，可能是由不同的分子和生理途径产生的。可能是因为畸形血管巢的缺血性改变（ischemic changes at the nidus），加上畸形血管巢周围的脑实质的了神经调节作用，包括蛋白质合成受抑制，一种保护性的神经胶质包裹（gliotic capsule）形成，和慢性血管盗血的减少（reduction of chronic vascular steal），有两种独立的但与放射外科治疗与AVM相关的癫痫发作的有效性有关的机制。 放射外科治疗与AVM-相关的癫痫发作的作用 作者发现，大约有三分之二的癫痫发作得到控制的患者能停止（wean off）使用抗癫痫药物（AED）治疗。汇总分析中停AEDs治疗的比例高于作者中心最近73例与AVM相关的癫痫发作的患者接受SRS治疗的一项研究中评详细估癫痫发作和AED治疗预后的研究结果。在该研究中，Engel类IA级患者继续接受AED治疗的更有可能停止药物治疗，相比AVM 闭塞的患者(54% vs. 19%， p=0.05)。因此，SRS提供了终身免于AED治疗及其相关副作用的可能性。此外，AVM完全闭塞的患者，可能更容易实现停止使用抗癫痫药物AEDs治疗。 这项研究并不是为了比较放射外科与保守治疗或其他的治疗方法的治疗结果而设计的。因此，在作者的分析中，作者无法描述SRS与其他治疗方式比较的有效性。总的来说,对与未破裂的AVMs，癫痫发作是最常见的表现症状，任何干预性措施的益处，目前是存在争议的。 一项未破裂脑AVMs的随机研究(ARUBA）和苏格兰对颅内血管畸形的调查的前瞻性的AVM队列研究报道称干预性治疗后的中期结果相对未破裂AVMs的保守治疗结果显得糟糕。然而，这些发现已经被通过单中心和多中心的对符合ARUBA-研究入组条件的患者所进行的研究中发现，对于对大多数未破裂的AVMs进行干预性治疗的结果显示出有利的效果，所辩驳。 关于与AVM相关的癫痫发作，Josephson等发现不管表现出的癫痫症状如何，在干预性治疗与保守治疗癫痫发作的结果之间，没有明显的区别。在不同的AVM治疗方法中对癫痫发作治疗结果的荟萃分析报道手术切除（78%）所达到的癫痫发作控制率最高，其次是放射外科治疗SRS（63%）和栓塞治疗（49%），尽管放射外科治疗SRS治疗后病灶闭塞患者的有最大的可能性达到癫痫发作发作控制(85%)。在应用栓塞治疗的AVM患者中，新出现癫痫发作的比例最高为39%，其次是切除手术的9%和放射外科治疗的5%。同样，Wang等发现AVM切除术后的癫痫发作治疗结果与SRS治疗后的有很大差异，取决于病人发病的癫痫状态表现。特别是，在AVM患者切除术后的的癫痫发作控制率更高，而那些没有癫痫发作的患者则不太可能在放射外科治疗后出现新的癫痫发作。由于现有数据的局限性，无法比较保守治疗和其他各种AVM治疗方式的治疗结果。对与这个研究主题的相同的新的研究是必须是多中心合作开展的。 结论 大多数患有与AVM相关的癫痫发作的患者，在接受SRS治疗后能够控制癫痫发作，包括减少或停止治疗前的癫痫发作。在放射外科治疗后的癫痫得到控制的AVM患者中，大约三分之二的患者能完全停止使用抗癫痫药物AED治疗。考虑到在AVM 接受放射外科治疗之后，存在癫痫重新发作的可能，给没有出现癫痫发作的患者处方抗癫痫药物预防性治疗似乎是没有必要的。在放射外科治疗后达到AVM闭塞，这个终点提供了根除出血风险和改善癫痫发作预后的双重好处。继发于AVM出血的癫痫发作患者也可以有更好的治疗结果，这显示存在癫痫亚型的不同病理病因。 |
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