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摘要： 尽管进行了及时干预，但仍有一小部分脓毒症性休克患者发生进行性多器官衰竭。常规治疗似乎对于这种患者无效，死亡率很高。 在大型临床试验中，此类患者的比例往往很低。 因此，缺乏有效治疗策略的良好证据。 在本文中，基于我们在一个专家转诊中心的毒素介导脓毒症的经验，介绍了一种实用的，多方面的方法来管理难治性脓毒症休克患者，这一策略的许多组成部分成本低廉，而且可广泛获得，因此可能为改善这些危重患者的预后提供机会。 关键词： 难治性脓毒症性休克，多器官功能衰竭，大剂量血管加压药，脓毒症性心肌病，毒素产生细菌 前言： 拯救脓毒症运动指南为大多数脓毒症休克患者提供了一个合适的指导治疗框架。恰当和及时的抗菌治疗，感染源控制，液体治疗和靶向血管加压药物仍然是治疗的支柱。 然而，一小部分患者对这些措施没有反应，并且急剧恶化为难治性休克和进行性多器官衰竭。 这一亚组患者通常在大型随机对照试验中代表性不足，因此，几乎没有确凿的证据来指导这一特定人群的管理。 难治性脓毒性休克不同定义为存在低血压，伴有终末器官功能障碍，需要高剂量血管加压药物支持，通常大于0.5μg/ kg / min去甲肾上腺素或等效药物。 无论确切的定义如何，相关死亡率高达60％。 此外，血管加压剂需要量大于1μg/ kg / min的去甲肾上腺素或等效药物，临床上继续恶化的患者报告的死亡率高达80-90％。经常观察到微循环衰竭和相关的缺血后果，迫切需要替代治疗策略来改善这一小部分危重患者的预后。 在这篇观点文章中，我们描述了一种实用的，多方面的方法来管理难治性脓毒症性休克患者。 下面介绍的干预措施清单来自我们在英国专业严重呼吸衰竭中心管理确诊或疑似产毒素细菌患者的临床经验。我们认识到，其中一些干预措施缺乏坚实的证据基础。我们的目的不是演练治疗的每一个组成，而是仅仅描述我们的制度方法与简要参考选定的相关文献。 白蛋白 难治性脓毒症性休克患者的早期液体需求通常明显超过标准推荐的30ml / kg初始方案。我们的做法是使用平衡的晶体进行初始容量补充，在动态心输出量监测和超声心动图的指导下，如果需要持续的液体复苏，随后使用20%的人白蛋白溶液。在严重休克的早期阶段，我们的目标是血清白蛋白水平> 30 g / l。 白蛋白维持血浆的渗透压，并作为抗氧化剂和酸碱平衡的缓冲剂。虽然缺乏白蛋白复苏的确凿证据，但ALBIOS试验中对1121例脓毒性休克患者的亚组分析显示死亡率降低。其他研究也表明了有益的效果。然而，关于白蛋白在脓毒症性休克中的作用的争论仍在继续，主要与成本效益有关。我们的方法是根据生理学原理，临床研究中有益的建议和与白蛋白给药相关的损害的有限证据来获得的。 氢化可的松 皮质类固醇在脓毒症性休克中的应用一直是研究的热点。有人认为皮质类固醇治疗可以缩短休克时间，缩短重症监护病房(ICU)的住院时间。大型随机对照试验未能确定明确的生存益处。然而，有益的效果可能在病情严重程度得分最高的患者身上看到。我们的做法是对所有难治性脓毒症性休克患者进行氢化可的松输注（每次50毫克推注后8毫克/小时），因为这些患者最有可能受益并且几乎没有药物性损伤的证据。这得到了最近发表的APPROCHS研究结果的支持，该研究发现死亡率高的脓毒性休克患者的生存获益（43.0％对照组为49.1％）。 相比之下，ADRENAL研究的结果没有差异，其中观察到的死亡率要低得多（对照组为27.9％对28.8％）。 股动脉通路 在严重低血容量和周围血管收缩的情况下，桡动脉压波形往往低估了血压。这可能导致使用大剂量的血管加压药物以达到平均动脉血压(MAP)的目标。在早期脓毒症性休克中，据报道桡动脉和股动脉有创MAP测量值之间的差异约为+ 5 mmHg; 然而，这种差异在休克晚期增加了。我们通常使用股动脉通路进行有创血压监测。后续测量MAP经常可以显著减少相当比例的患者血管加压药物的剂量。 降低MAP目标 虽然可以对血流动力学变量进行回顾性分析，但是传统的65 mmHg的MAP目标并没有经过许多随机对照试验的检验。在最近发表的汇总分析中，即使对于既往存在高血压的患者，低血压目标与不良结果也无关。个体化目标可能比严格规定的目标更合适。有争议的是，由于难治性脓毒症性休克的患者通常已经接受了肾脏替代治疗，因此肾功能的保留就不那么重要了。此外，如果在选定的患者组中避免低血容量，MAP目标超过50mmhg，内脏灌注是足够的。以前健康的年轻病人对较低的全身性血压更具耐受性。因此，我们将难治性脓毒症性休克患者的MAP目标降至50-55mmhg。我们的经验是，在没有颅内病变的选定患者中，这种较低的MAP目标允许有效降低血管加压药物需求，从而改善组织灌注并相应地降低高乳酸血症。 去甲肾上腺素仍然是我们选择的血管加压药，我们避免使用血管加压素，根据我们的经验，血管加压素似乎与难治性脓毒症性休克患者外周和肠系膜缺血的风险增加有关。 需要高剂量血管加压药物的难治性脓毒症性休克患者，也应避免早期肠内营养; 我们更喜欢使用肠外营养，直到休克状态纠正。 最大限度地减少镇静 镇静药物通过心肌抑制和全身血管舒张加剧低血压。 微循环血流也可能受损。 目前的指南建议尽量减少脓毒症机械通气患者的镇静作用。 但是，我们的经验是，并不总是坚持这种方法。 患有脓毒症性休克的患者通常由于脓毒性脑病而具有降低的意识水平，因此镇静要求甚至可能低于一般ICU脓毒症人群。 此外，肝脏代谢的改变和肾脏清除率的降低可能导致休克患者中镇静剂的积累。镇静策略和药物很多。 使用低剂量咪达唑仑代替异丙酚可以改善灌注。 然而，谵妄，积聚和作用持续时间可能限制长期苯二氮卓输注的有效性。我们将难治性脓毒症性休克患者的镇静作用降至最低。在需要镇静的情况下，我们的一线策略是使用以阿片类药物为主的方案，结合低剂量异丙酚滴定到指定的目标镇静评分。 补充硫胺素（维生素B1）和维生素C 维生素C(抗坏血酸)是人体不能合成的基本水溶性物质。它具有强大的抗氧化特性，是内源性儿茶酚胺和加压素生物合成中重要的酶辅助因子。它还通过改善巨噬细胞和T细胞免疫来增强宿主防御机制。尽管定期补充维生素C，危重患者的维生素C水平仍然极低。在脓毒症性休克患者中，尽管通过肠内或肠外营养达到了目标摄入量，但维生素C缺乏是常见的，且这种情况会加剧。在I期研究中，高剂量静脉注射维生素C可减轻严重脓毒症患者的器官衰竭和促炎血浆生物标志物，且无副作用。 其他人报道静脉注射维生素C可显着降低血管加压药物的需求量。 正在进行进一步的试验，但在脓毒症性休克中静脉注射维生素C取决于科学原理，似乎是一种安全有效的干预措施。 维生素B1（硫胺素）是一种水溶性维生素，在碳水化合物代谢和能量产生中起着重要作用。 脓毒症性休克患者常见绝对或相对的硫胺素缺乏症。 这种缺乏可能表现为原因不明的乳酸性酸中毒，但由于常规的红细胞转酮酶测量很少可用并且非常昂贵，因此仍未常规监测。 既往研究表明静脉注射硫胺素可降低诊断为硫胺素缺乏症患者的乳酸水平和死亡率。 此外，静脉注射硫胺素也可能与脓毒症性休克患者肾脏替代治疗的需求减少和肾功能改善有关。 我们的做法是静脉输注维生素C（4.5克/天）和硫胺素（2.25克/天），每天三次达到峰浓度，直到休克纠正。这种给药方案在我们医院范围内的医院中使用了数年，预防酗酒患者Wernicke脑病。在推荐两种药物之间的协同作用的情况下，联合治疗可能更有效。 最近的一项回顾性队列研究表明，静脉注射氢化可的松，维生素C和硫胺素联合治疗可显着减少器官衰竭，血管加压药物支持的持续时间和死亡率。 硫胺素的存在可能减轻了对高剂量维生素C引起的肾草酸盐晶体沉淀的担忧，虽然还需要更有力的证据，但这种方法似乎没有什么害处。 辅助抗感染治疗 除了广谱抗生素外，我们对难治性脓毒症性休克患者常规使用克林霉素，直到最初的微生物分析排除了产生毒素的病原体，或者直到达到器官功能障碍的稳定为止。克林霉素可以抑制细菌蛋白质的合成，防止产生超级抗原。这是一种廉价和可获得的干预措施，已经证实对中毒性休克综合征有效。虽然有几项指南建议，且最大的益处与早期给药相关，但是克林霉素经常在脓毒症后期给予。 静脉注射免疫球蛋白（IVIG） 几十年来一直提出用IVIG治疗脓毒症性休克患者。 关于IVIG对毒素介导的脓毒症性休克患者有益免疫学作用，存在广泛的生物学合理性。 然而，文献仍然存在冲突，一些荟萃分析未能证明改善结果。 虽然目前的指南建议在脓毒症性休克中不要常规使用IVIG，但我们承认还需要进一步的试验。早期管理可能提供最佳的效益前景。我们根据经验开始使用IVIG治疗逐渐恶化的疑似产毒生物继发的难治性脓毒症性休克患者，例如A组链球菌（第1天1 g / kg，第2天和第3天0.5 g / kg）或杀白细胞毒素（PVL）金黄色葡萄球菌（第1天2 g / kg，如果没有改善则在第3天重复）。 左西孟旦 脓毒症性心肌病在难治性脓毒症性休克患者中较常见，导致低心排血量。因为氧的利用严重受损，在这种情况下中心静脉饱和度（ScvO2）可能难以解释。 筛查超声心动图可确定心肌功能中度至严重受损的患者，并可排除原发性心源性原因。 多巴酚丁胺传统上一直用于这种情况，但有心动过速加剧和心肌耗氧量增加限制了其有效性。或者，使用左西孟旦以及维持大于1.2mmol / l的离子化钙水平可以实现改善的心脏功能。 虽然LeoPARDS试验发现左西孟旦对脓毒症患者没有益处，但很难将这些发现推断为难治性脓毒症性休克亚组。 只有10％的患者表现出低心输出量的证据，死亡率远低于该亚组的预期。 我们的做法是给患有左心室收缩功能中度至严重受损和终末器官灌注受损的超声心动图特征的患者使用左西孟旦。 本文前面描述的许多要点可以减轻对增加血管加压药物需求的潜在担忧。 依前列醇和肝素 静脉注射前列环素对微循环有良好的作用，已经证明前列环素可以增加危重病人的氧气输送，并成功地逆转脓毒症性休克中由于高剂量血管加压素引起的对称性外周肢体缺血。它的广泛使用经常受到对加重低血压的关注的限制; 其他中心使用其他血管扩张剂，如硝酸盐，但根据我们的经验，似乎没有那么有效。对于伴有外周皮肤发斑的难治性脓毒症性休克患者，我们开始低剂量输注依前列醇（0.5-5 ng / kg / min）以改善微循环血流并防止外周血栓形成事件的发生。我们的经验是，如果前列环素输注滴定非常缓慢，则很少会出现外周缺血性并发症，并且很少遇到血液动力学损害。 在弥散性血管内凝血和怀疑终末器官微血栓形成的情况下，并且在没有绝对禁忌症的情况下，我们还开始低剂量静脉注射肝素（固定比率250-500IU / h）。 肾替代疗法 虽然IVOIRE研究没有确定标准剂量与高容量血液滤过相比的生存获益，但在难治性脓毒症性休克中，我们的做法是以40-60ml / kg / h的剂量开始早期血液透析滤过。 这有助于快速控制和纠正代谢性酸中毒，根据我们的经验，这有助于降低血管加压药物的需求并改善心输出量。 虽然人们担心抗生素，水溶性维生素和微量元素的消除，但最近的一项综述得出结论，高容量血液滤过与不良反应无相关性。必须考虑适当的抗生素剂量和维生素/微量元素补充。可以用碳酸氢钠实现代谢性酸中毒的纠正，但是这有进一步的容量过负荷和钠过载的风险，这两者都可以通过肾脏替代疗法来避免。 体外支持 最后，在高度选择的患有难治性脓毒症性休克的患者中（通常在严重呼吸衰竭的情况下），提供呼吸和/或心脏支持的体外技术实现稳定性并且为上述治疗干预获得有效治疗时间。 体外支持的益处包括改善全身氧气输送，降低机械通气要求，降低的胸内压力，改善二氧化碳清除率和酸碱管理，以及改善心肌功能。 最近的一篇文章报道了使用这种方法的积极临床结果。 结论 难治性脓毒症性休克的管理仍然极具挑战性。 我们认为，如果既定的传统干预措施无法实现改进，那么采用务实战略的不同方法是必要的。虽然 缺乏确凿的证据，但是本文描述的许多干预措施具有生物学合理性。然而，在难治性脓毒症性休克的背景下，许多研究仍未进行。这些策略中的大多数相对便宜，可广泛获得，并且可能在大多数机构中可用。我们的共同信念是，在这一小群死亡率极高的危重病人中，一种定制的方法可以帮助实现血流动力学的稳定，并逆转病情的逐步恶化。 |
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