癌症治疗的新希望，NK细胞免疫能否成为下一个PD-1？

现在谈到癌症，最火的就是免疫治疗了。也难怪，回顾人类和癌症的抗争史，无论是手术也好，放化疗也好，靶向治疗也好，都是以失败告终。

在这种屡战屡败、屡败屡战的背景下，眼看着胜利的希望一点点渺茫，免疫治疗就像一场及时雨，给了人们新的希望。肿瘤免疫疗法荣获2018年度诺贝尔生理学奖，2019年也被称为“肺癌免疫治疗元年”。免疫治疗为什么重要？那当然是因为它“强”啊。

免疫治疗因为不针对肿瘤细胞，而是激活机体免疫系统，有明确的靶向目标，所以相比常规治疗有三大优点：疗效显著，不少患者出现“完全缓解”；副作用远比常规化疗小；不会像靶向药那样容易耐药。

虽然看似完美，但免疫治疗也不是万能的。对于相当一部分患者来说，免疫治疗并不能起到治疗效果，这些患者对现有的免疫治疗药物抵抗。免疫治疗面临的挑战之一，就在于研究清楚患者耐药、抵抗的机制，让更多患者从免疫治疗中获益。

那么，好消息来了！除了大家熟知的PD-1、CTLA-4，研究人员发现了一个新的免疫检查点——NKG2A，相关研究发表在《Cell》期刊上。这个发现意味着以NKG2A为靶点的免疫治疗新药有望被开发，更多癌症患者或将有药可用！

NKG2A——新的免疫检查点在介绍新发现之前，让我们先来复习一下免疫治疗的相关知识。免疫细胞就像我们身体里的巡逻警察，肿瘤细胞就是警察们抓捕的“坏蛋”。

免疫细胞清除肿瘤细胞需要两个步骤：首先是识别，免疫细胞需要靠一些表面特征来识别肿瘤细胞，这跟警察通过外貌特征、穿着、长相等锁定嫌疑犯是一个道理；其次是消灭，免疫细胞在识别出肿瘤细胞后，就会掏出武器，一下把肿瘤细胞干掉。

既然我们有着那么强大的免疫系统，为什么还会得癌症呢？那是因为肿瘤细胞异常狡猾。首先，它们通过伪装成“好人”来逃避抓捕，“警察”们通过外貌根本分辨不出来“坏蛋”；其次，即使被认出来了，肿瘤细胞也还有后手，他们竟然发现了“警察”身上的“关机键”（嗯，这是些机器人“警察”~），一旦被认出，就把“关机键”关上，免疫细胞直接就失去行动能力了。肿瘤细胞的这种特性，就叫做“免疫逃逸”。

免疫治疗就是针对免疫逃逸，要么帮助免疫细胞识别，要么帮助恢复免疫细胞的功能，目前的肺癌免疫治疗——免疫检查点抑制剂，主要是针对后者。免疫细胞上的“关机键”，就是一种免疫检查点，作用是抑制免疫细胞的功能。这些免疫检查点一旦被激活，免疫细胞就像被按下“关机键”，对肿瘤细胞视而不见。

而“免疫检查点抑制剂”就是专门针对“免疫检查点”开发出来的一些单抗类药物，它们能让“关机键”失灵，肿瘤细胞没想到，一直用的小把戏失效了，自然就被免疫细胞干掉了。免疫细胞上有很多这样的“关机键”，目前研究得比较多的是PD-1和CTLA-4。与PD-1对应，PD-L1是肿瘤细胞“伸出去”按下“关机键”的那只“手”。PD-1抑制剂能让“关机键”失效，而PD-L1抑制剂能让肿瘤细胞的“手”废掉。

之前说过，细胞免疫治疗仅能让部分患者获益，这可能和肿瘤细胞的其它免疫逃逸机制等有关。面对PD-1/PD-L1抑制剂有限的治疗效果，研究人员一直在思考怎么找到新出路。其中最有希望成功的办法，就是寻找的新的免疫检查点。NKG2A就是研究人员们发现的可能的新免疫检查点之一。

NK细胞与现有免疫疗法互补NKG2A分布在NK细胞（自然杀伤细胞）和部分T细胞（CD8+ T细胞）上，它能够与肿瘤细胞上的HLA-E分子结合，从而触发“关机键”，NK细胞和T细胞的杀伤作用就会被抑制。可见，NKG2A和HLA-E的关系，类似PD-1和PD-L1的关系。

研究人员先是在小鼠身上试验，他们找来四种不同的PD-1抑制剂治疗无效的小鼠，阻断NKG2A或敲除HLA-E基因（使得小鼠无法产生HLA-E分子），结果显示，因为NKG2A相关信号通路的抑制，小鼠PD-1抑制剂的治疗效果大大增强了！证明同时阻断NKG2A和PD-1通路，能改善对肿瘤的控制！

不仅是动物试验，在2018年的一项Ⅱ期临床试验中，研究人员将NKG2A抑制剂和一种已经被批准用于头颈癌治疗的EGFR抑制剂药物联用，用于鳞状细胞头颈癌患者的治疗。试验的中期结果显示，26名患者均药物耐受性良好，没有严重副作用；8名患者取得部分缓解，超过30%；14名患者得到稳定控制；甚至有一名患者的病灶完全消失了。

而这些患者在进入该项临床研究之前，有不少接受过其他免疫治疗，但效果不佳。进一步证明了NKG2A抑制剂联合治疗的可行性。研究人员这样评价NK细胞免疫疗法能促进T细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤能力。这有望和现有的免疫疗法互补，更好地治疗癌症患者。

NK细胞免疫疗法是通过提取人体中少量的NK细胞进行体外培育，待细胞扩增到足够数量时回输到患者体内对抗癌细胞，NK细胞免疫疗法能够在杀死癌细胞的同时提高机体的免提功能。

NK细胞免疫疗法干预癌症的3大重要机制

1、释放细胞毒性：NK细胞免疫疗法在作用的时候通过释放细胞毒性颗粒，达到快速杀死肿瘤细胞的目的。

2、激活靶细胞凋亡：NK细胞免疫疗法它能够和细胞表面的物质结合合成蛋白，激活靶细胞凋亡系统杀伤肿瘤细胞。

3、与抗体结合发挥杀毒作用：NK细胞免疫疗法能够与肿瘤细胞表面的抗体相结合，发挥细胞的毒性作用杀死靶细胞。

NK细胞免疫疗法的优势

NK细胞免疫疗法是继手术和放化疗之后的第四种癌症干预的重要手段，NK细胞免疫疗法配合放化疗可以更好的清除患者体内的肿瘤细胞，降低放化疗带来的毒副作用，提高患者的免疫功能，能有效预防肿瘤复发和转移。

对于晚期肿瘤患者来说，NK细胞免疫疗法是一种比较理想的抗癌方式，它能够提高晚期肿瘤患者的生存质量，帮助患者减轻癌症带来的疼痛，改善患者的食欲和睡眠，延长患者的生命周期。

NK细胞免疫疗法最大的优势就在于与传统抗癌手段相比较而言它的局限性小，适用于大部分的恶性肿瘤。对淋巴癌、胃癌、肺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食道癌、 宫颈癌、甲状腺癌等恶性肿瘤均有效果。

综上所述，NK细胞免疫疗法的问世不仅是癌症患者的福音，也是人类抗癌路上的一大重要突破，随着医学技术的快速发展，癌症终将不再是“绝症”。

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