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根据麻省理工学院(MIT)、哈佛大学(Harvard)和达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber CancerInstitute)科学家的一项研究，用于治疗糖尿病、炎症、酗酒--甚至治疗狗关节炎的药物--也能杀死实验室中的癌细胞。研究人员系统地分析了数千种已经开发的药物化合物，发现了近50种以前未被识别的抗癌活性物质。这些令人惊讶的发现，也揭示了新的药物机制和靶点，为加速新的癌症药物的开发或将现有药物用于治疗癌症提供了可能的途径。 “我们本以为如果我们能找到一种具有抗癌特性的化合物，那就太幸运了，但我们惊讶地发现了这么多，”布罗德公司首席科学官兼癌症项目主任托德·戈卢布(Todd Golub)说。他是达纳-法伯(Dana-Farber)人类癌症遗传学领域的查尔斯·A·达纳(Charles A.Dana)研究员，哈佛医学院(Harvard Medical School)儿科教授。 这项新工作发表在杂志上。自然癌症。这是迄今为止规模最大的一项研究，使用了Bland‘s药物再用途中心，该中心目前由6000多种现有药物和化合物组成，这些药物和化合物要么是FDA批准的，要么是在临床试验中被证明是安全的(在研究时，该中心包含4518种药物)。这项研究也标志着研究人员第一次对大部分非癌症药物的全部集合进行了筛选，以了解它们的抗癌能力。 从历史上看，科学家们偶然发现了一些现有药物的新用途，比如阿司匹林对心血管的益处的发现。研究的第一作者史蒂文·科塞洛(Steven Corsello)说：“我们创建了这个重新定位的中心，让研究人员能够以一种更慎重的方式做出这些偶然的发现。”他是Golub实验室的成员、药物再定位中心(Dana-Farber)的肿瘤学家，也是药物再定位中心(Dana-Farber)的创始人。 研究人员测试了药物再定位中心中的所有化合物，这些化合物来自广岛癌症细胞株百科全书(CCLE)上的578个人癌细胞株。利用Golub实验室开发的一种叫做PRISM的分子条形码方法，研究人员用DNA条形码标记每个细胞株，使他们能够在每一道菜中汇集几个细胞株，并更快地进行更大的实验。然后，研究小组将每一组条形码细胞暴露在重新定位库中的单一化合物中，并测量癌细胞的存活率。 他们发现了近50种非癌症药物--包括那些最初用来降低胆固醇或减少炎症的药物--它们杀死了一些癌细胞，而不让其他药物单独使用。 其中一些化合物以意想不到的方式杀死癌细胞。Corsello说：“大多数现有的癌症药物都是通过阻断蛋白质来起作用的，但是我们发现化合物可以通过其他机制起作用。”他和他的同事发现，其中一些药物的作用似乎不是通过抑制蛋白质，而是通过激活蛋白质或稳定蛋白质-蛋白质的相互作用。例如，研究小组发现，近12种非肿瘤药物通过稳定PDE3A与另一种名为SLFN 12的蛋白质之间的相互作用，杀死了表达一种叫做PDE3A的蛋白质的癌细胞--这是其中一些药物以前未知的机制。 这些意想不到的药物机制比传统的基于非细胞的高通量筛选方法更容易找到，Corsello说，使用基于细胞的方法来测量细胞的存活比通过传统的基于非细胞的高通量筛选方法更容易。 大多数在研究中杀死癌细胞的非肿瘤药物都是通过与以前未被识别的分子靶标相互作用来实现的。例如，抗炎药物替波沙林最初用于人类，但被批准用于治疗狗的骨关节炎，它通过击中过表达mdr 1蛋白的未知靶点来杀死癌细胞，mdr 1通常会导致对化疗药物的抗药性。 研究人员还可以通过观察CCLE数据库中的突变和甲基化水平等细胞株的基因组特征来预测某些药物是否能杀死每个细胞系。这表明，这些特征有一天可以作为生物标记物来识别那些最有可能受益于某些药物的患者。例如，酒精依赖药物二硫林(Antuse)杀死了含有导致金属硫蛋白耗尽的突变细胞系。含钒化合物最初是为了治疗糖尿病而开发的，它杀死了表达硫酸盐转运体SLC26A2的癌细胞。 Corsello说：“基因组特征为我们提供了一些关于药物如何发挥作用的初步假设，然后我们可以将其带回实验室进行研究。”“我们对这些药物如何杀死癌细胞的理解，为我们开发新疗法提供了一个起点。” 研究人员希望研究更多癌细胞株中的重组库化合物，并将该中心培育成包括更多在人类身上测试过的化合物。该小组还将继续分析这项研究的大量数据，这些数据已被公开分享与科学界一起，更好地了解是什么推动了化合物的选择性活动。 Corsello说：“这是一个很好的初始数据集，但将来扩展这种方法肯定会有很大的好处。” |
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