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癌症免疫疗法（CIT）的治疗进展在过去几年中迅速出现，反映出人类免疫系统与癌症之间相互作用的重要性。尽管CIT已成功应用于多种人类癌症，但只有少数患有晚期癌症的患者可通过这些疗法改变生命，并获得持久的生存。此外，一些恶性肿瘤是在慢性炎症状态后出现的，而另一些恶性肿瘤则可以破坏和/或共同选择免疫应答作为进展和转移的一部分。改变这些结果以消除癌症是CIT的目标。CIT的最终成功应用必须通过对晚期和早期癌症患者实现持久应答和生存的能力来定义。CIT对个别患者可能是成功的；然而，在实现“治愈癌症”这一更广泛的社会目标方面，CIT研究领域面临许多挑战。以下我们定义了CIT面临的十大关键挑战（表1），该列表不是按优先顺序排列的。 表1 癌症免疫疗法的十大关键挑战 挑战1：建立可转化为人类免疫力的临床前模型 癌症药物的发现依赖于临床前模型来确定药物靶标的优先级，并研究作用机制，给药方法，治疗剂量和时间表以及安全性管理。但是，人类癌症的免疫生物学并不总是能很好地反映在通常使用的模型中。主要差异包括微环境中免疫细胞的组成，肿瘤抗原以及慢性免疫识别和暴露导致的免疫细胞抑制的复杂性。常用的临床前模型存在的一个问题是，这些模型依赖于癌细胞系的植入。植入后生长的肿瘤通常不能概括影响人类癌症免疫反应的肿瘤免疫背景特征。此外，尽管最常用的临床前模型可以用作皮下植入物，但它们并未反映出复杂的组织和/或器官特异性肿瘤生长和发育方面，这些方面在干预后也会影响对癌症的免疫反应。与最后一点有关，在这种情况下，基因工程小鼠模型最能代表人类疾病。传统上，通过使用Cre-LoxP系统敲除肿瘤抑制基因或诱导体细胞突变，从而开发了这些模型，从而导致了从头产生肿瘤。由于这种诱导肿瘤的方法不能模仿人类癌症发展过程中发生的突变的顺序累积，因此这些模型代表了通常对CIT反应不佳的免疫学上寒冷且遗传稳定的癌症。因此，迄今为止，临床前研究结果向人类癌症的转化一直受到限制。 挑战2：确定癌症免疫力的主要驱动因素 肿瘤被定义为基于肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞的高表达PD-L1和/或TIL的高流行而发炎。这些发炎的肿瘤与对免疫CPI的反应有关，尤其是PD-L1和PD-1定向抗体。 图1 肿瘤免疫连续体 基于肿瘤微环境中CD8 + T细胞的空间分布，观察到三种免疫表型的梯度。这些免疫表型与基因表达和/或免疫组织化学（IHC）的映射揭示了与表型相关的分子途径。发炎的肿瘤主要与IFNγ信号传导和相关特征有关，包括高肿瘤PD-L1，TIL，B细胞和完整的抗原呈递（即完整的HLA和MHC I类在肿瘤细胞表面的表达；红色示踪）。免疫排斥性肿瘤的定义为存在TGFβ信号，反应性基质生物学。免疫性沙漠肿瘤无T细胞浸润，主要表现为神经内分泌功能或具有高脂肪酸代谢（蓝色示踪）的高度增殖性肿瘤细胞。Wnt /β-catenin信号传导也已被证明与这些肿瘤有关。免疫排斥和免疫沙漠肿瘤均与低水平的MHC I类表达有关，这可能是由于IFNγ信号在肿瘤环境中的影响降低所致。 上述所示，免疫排斥和免疫沙漠表型在给定肿瘤类型内和整个癌症中可能以不同程度普遍存在。在图2中，我们说明并大致分类了每种癌症内的近似表型患病率，并将它们跨过肿瘤免疫连续体，因为它们与TMB相关。该图强调了几种人类癌症适应症的抗原呈递和依赖于癌症类型的免疫抑制途径的复杂性。 图2 免疫表型与TMB跨癌症类型之间关系的定性概述 总体临床挑战仍然是确定用于确定发炎的肿瘤或具有高抗原负荷的肿瘤的阈值并确定与特定表型相关的特异性驱动因子。如上所述，组合疗法的临床翻译将需要鉴定正确的患者群体，以将沙漠或排除的肿瘤转化为发炎的肿瘤。尽管CD8免疫组织化学（IHC）可能足以对肿瘤进行广泛分类，但要确定特定途径的驱动因子（例如TGFβ，骨髓生物学或WNT /β-catenin）或改变的肿瘤代谢，将需要同样复杂的生物标记物方法，例如开发出的基因签名丰富特定和相关的生物学。 图3 合成免疫与癌症免疫周期之间的关系
结束语 要推动CIT领域前进，就必须克服这些十大挑战。进一步的技术开发也将发挥关键作用。在这一挑战列表中，可能仍需要其他优先级。此外，由于大多数研究将PD-L1 / PD-1途径抑制剂纳入高效治疗，因此预计这些组合研究中约有100个仅凭偶然就显示出40％的缓解率。从导致大量否定性验证研究的假阳性结果到由于统计能力不足而无法区分差异化组合方法，病人免疫设定点的异质性，以及由于所涉及的个人利益而没有优先考虑的努力，这一挑战很可能会影响有效，高效地推进显着受益于生存的CIT组合的能力。应对这一挑战的改进可能需要其他挑战的改进，从改进的临床前模型到临床生物标志物和器官特异性免疫。除此之外，优先考虑合成和内源性免疫之间的关系至关重要。从历史上看，治疗范例转换之间的时间间隔延长了。但是，这些间隔一直在缩小（图4A）。如今，CIT领域取得了巨大的发展，包括利用内源性免疫或综合性免疫方法在很大程度上独立的工作（图4B）。因此，需要协作方法，并且目前包括跨学术机构，政府机构和行业合作伙伴的伙伴关系。CIT社区内的这些合作伙伴关系是值得注意的，并且包括许多有意跨过上述团体的独立组织，都为协作增加了其他联系。使CIT社区聚集在一起的努力可以立即直接解决公开挑战，目前个体研究者和机构在收集足够的样本以可靠地建立和验证结论方面的能力仍受到限制。
图4 肿瘤学中破坏性疗法之间的间隔 （A）在癌症治疗中创新和影响的相对时机。 （B）用于癌症治疗的免疫检查点抑制剂和合成免疫的发展代表了两个重叠的和潜在的破坏性治疗范例的转变。 CAR，嵌合抗原受体；CIT，癌症免疫疗法；PD-1，程序性死亡1；PD-L1，编程的死亡配体1；XRT，外部辐射。 这些合作努力已经成功地导致了针对企业所得税的响应评估，发布指南，不良事件管理和诊断方法。然而，随着该领域在过去几年中的发展，寻求将癌症研究的不同组成部分整合在一起的许多不同的努力也在不断发展。这些实体有助于为该领域产生不同的想法和观点，这两者都是非常需要的。 参考文献：https:///10.1016/j.immuni.2019.12.011 文章来源：海外锦鲤 生物制品圈 |
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