【原】【衡道丨笔记】肺和胸膜肿瘤病理体系化课程学习笔记（六）

CandyMint 2020-11-05

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由复旦大学附属肿瘤医院朱雄增教授倾情呈现的《肺和胸膜肿瘤病理体系化课程》现已上线「衡道研习社」小程序。

今天，跟着复旦大学附属肿瘤医院的郑强老师的学习笔记，一起来复习下第七讲：肺的间叶性肿瘤课程中都有哪些知识点吧！

复旦大学附属肿瘤医院

病理科郑强

肺和胸膜肿瘤病理体系化课程

第七讲

肺的间叶性肿瘤

概述

肺的原发性间叶性肿瘤罕见，在诊断肺的原发性肉瘤前，首先需排除肉瘤样癌和转移到肺的软组织肉瘤；
肺的间叶性肿瘤可分为三类：
肺的特殊类型间叶性肿瘤
除软组织外，主要位于肺的间叶性肿瘤
其他位于肺的间叶性肿瘤。

一、肺特殊类型间叶性肿瘤

肺错构瘤和肺软骨瘤；
先天性支气管周肌纤维母细胞肿瘤；
胸膜肺母细胞瘤；
弥漫性肺淋巴管瘤病；
淋巴管平滑肌瘤病和透明细胞瘤；
肺动脉内膜肉瘤；
伴有EWSR1-CREB1易位原发性肺黏液样肉瘤。

（1）肺错构瘤（Pulmonary hamartoma）

错构瘤是肺的最常见良性间叶性肿瘤，由除软骨外的其他间叶成分（包括脂肪、纤维黏液样组织、平滑肌、骨）和被卷入的细支气管上皮所组成；
肿瘤好发于50岁以上老年男性，男女之比为2:1；通常无明显症状，常因其他原因偶尔发现；
影像学表现：绝大多数位于周围肺，为孤立性、境界清楚的分叶状肿块，少数病例可见特征性的爆米花样钙化。

病理表现

大体上，肿瘤位于肺实质，仅10%位于支气管内，为境界清楚圆形或分叶状、质坚实的结节性肿块，最大直径大多＜4cm，切面灰白或灰黄色，有光泽，软骨样；

镜下，肿瘤由透明软骨、脂肪组织、纤维黏液样组织和平滑肌组成的小叶，小叶周围衬覆被卷入的良性细支气管上皮，可见软骨钙化和骨化；

大多数肺错构瘤是以透明软骨成分为主，故又称为肺软骨样错构瘤（chondroid hamartoma），少数则以脂肪、平滑肌或纤维上皮等成分为主，分别称为脂肪瘤性错构瘤（lipomatous hamartoma）、腺平滑肌瘤性错构瘤（adenoleiomyomatous hamartoma）或腺纤维瘤（adenofibroma）。

鉴别诊断

肺软骨瘤（pulmonary chondroma）

易与以软骨成分为主的错构瘤混淆，但该瘤通常发生于Carney三联征（胃间质瘤、肺软骨瘤、肾上腺外副神经节瘤）的年轻（通常＜30岁）妇女；肿瘤完全由透明软骨或黏液样软骨组成，无卷入的呼吸上皮或其他间叶成分。

（2）先天性支气管周肌纤维母细胞肿瘤（Cogenital peribronchial myofibroblastic tumor, CPMT）

一种位于支气管周围，由较一致的梭形和圆形细胞互相交叉排列成束的肿瘤；
CPMT起自母体宫内和围产期，出生后不久被发现；
大体上，肿瘤境界清楚，无包膜，表面光滑或多结节，最大直径5-10cm，切面灰褐色至黄褐色，可见出血和坏死；
镜下，肿瘤围绕支气管生长，肺实质被位于病变周围、互相交叉成束的梭形细胞和位于病变中央、富于血管的成片圆细胞代替，其间可见围绕气道和血管的不规则软骨板，核分裂像多少不一；

免疫组化：Vim+，SMA（梭形细胞+, 圆细胞-或弱+），Des-，CK-，EMA-，S100+（软骨）；

（3）胸膜肺母细胞瘤（Pleuropulmonary blastoma, PPB）

一种发生于婴幼儿和儿童，起自肺和（偶尔）胸膜的囊性和/或实性原始胚胎性肉瘤；
肿瘤大多发生于4岁前，无性别差异；
临床上，PPB可分为3型：
I型（14%）— 纯囊性，中位年龄10个月，常表现为呼吸窘迫和气胸，5年生存率80-90%；
II型（48%）— 囊实性，中位年龄35个月，常表现为呼吸困难、发热、咳嗽和胸痛，5年生存率＜50%；
III型（38%）— 纯实性，中位年龄41个月，临床表现同II型，5年生存率＜50%；
影像学表现：多囊性、囊实性或实性肿块；
大体上，肿瘤为囊性和/或实性，最大直径8-23cm，15%病例为双侧和多灶性；
I型：薄壁、多囊性结构，囊壁衬覆呼吸（细支气管或肺泡）上皮，其下为无明显分化的原始小细胞（母细胞），可有连续或不连续形成层，母细胞成分通常较少，甚至缺如，49%病例可见横纹肌母细胞分化，40%病例见不成熟软骨分化；

II型：混合囊性和实性区，实性区由成片无明显分化的母细胞和分化的（横纹肌母细胞、梭形细胞、软骨）肉瘤区组成；

III型：实性成片的母细胞和肉瘤（软骨肉瘤样、纤维肉瘤样、横纹肌肉瘤样或间变性）区组成；

免疫组化：Vim+，Des+（横纹肌细胞），S100+（软骨细胞），TTF1+（卷入的呼吸上皮）；
遗传学：+8, -9p21-24, -11p14, 14q上DICER1基因杂合性功能丢失胚系突变；
约40%PPB具有遗传学异常，称为胸膜肺母细胞瘤家族肿瘤和异常增生综合征或DICER1综合征，表现为家族性囊性肾瘤和其他肾肿瘤、卵巢Sertoli-Leydig细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、结节性甲状腺肿、Wilms瘤、幼年性肠息肉、PanNET、眼内髓上皮瘤和鼻腔软骨间叶性错构瘤等；

（4）弥漫性肺淋巴管瘤病（Diffuse pulmonary lymphangiomatosis）

一种由沿着肺、胸膜和纵膈正常淋巴管分布的弥漫增生淋巴管腔和平滑肌所组成的病变；
本病好发于婴幼儿和儿童，无性别差异；临床上呈侵袭性经过，表现为进行性呼吸衰竭，最终导致死亡；
大体上，病变沿脏层胸膜、小叶间隔和支气管血管束分布，无囊肿或肿块形成；
镜下，互相吻合、口径大小不一、衬覆扁平淋巴管内皮的腔隙沿淋巴道分布，管腔内含无细胞嗜伊红色物，管腔之间为类似平滑肌的梭形细胞或胶原纤维，邻近肺实质可见吞噬含铁血黄素的巨噬细胞；
免疫组化：内皮细胞 D2-40+，CD31+，F8+, UEA+，梭形细胞 Vim+，SMA+，Des+，PR+，ER-，CK-，HMB45-。

（5）PEC瘤性肿瘤（PEComatous tumors）

一组起自血管周上皮样细胞（PEC）的肿瘤。PEC圆形或梭形，胞浆透明或颗粒性嗜伊红色；免疫组化表达HMB45、melanA、MART1和MiTF，不同程度表达SMA、S100、ER和PR
这组肿瘤在肺部包括；
淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioliomyomatosis, LAM）
透明细胞瘤（clear cell tumor）
血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma）
弥漫性PEC瘤病（diffuse PEComatosis）

1）淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioliomyomatosis, LAM）

LAM绝大多数发生于生育期妇女，少数发生于绝经后，偶尔发生于男性；
约40%妇女伴有结节性硬化症（TSC）；
临床表现为进行性呼吸困难、咳嗽、咯血、气胸和乳糜胸，有些患者（尤其TSC）可同时伴有肾脏血管平滑肌脂肪瘤；
影像学表现：80%患者显示双肺弥漫性网状浸润，30-40%患者显示气胸，10-20%患者显示胸腔积液；

大体上，整个肺布满较一致、通常＜2cm的薄壁囊肿；
镜下，肺实质被扩张的薄壁囊肿代替，囊壁为肌样梭形细胞和/或上皮样细胞形成的间隔或结节，这些肌样结节围绕细支气管、小动脉、小静脉和淋巴管以及肺泡间隔内分布，有时可伴有微结节性II型肺泡细胞增生，尤其在TSC患者中；
免疫组化：SMA+，Des+，HMB45+，ER+，PR+，文献中报告还可以D2-40+，PLAP+和cathepsin K+；
遗传学：TSC1或TSC2基因突变，大多涉及chr 16p13上的TSC2基因突变。

2）透明细胞瘤（Clear cell tumor of lung, CCTL）

CCTL的细胞胞浆透明，富含糖原，故最初命名为透明细胞糖瘤，现已知为PEC来源的良性肿瘤；
肿瘤好发于40-50岁成人，无性别差异；临床上大多无症状，少数患者可有咳嗽、发热、胸痛和呼吸困难；
大体上，肿瘤境界清楚，圆形或卵圆形，最大直径1-6cm（平均3.6cm ），切面灰褐色；
镜下，瘤细胞较大，圆形或卵圆形，胞浆丰富，透明或淡嗜伊红色，PAS染色阳性，瘤细胞巢之间富于薄壁血管，可呈血管外皮瘤样；
免疫组化：HMB45+，S100+/-，CD34+，CK-，EMA-，SMA-。

（6）肺动脉内膜肉瘤（Pulmonary artery intimal sarcoma）

一种起自于肺弹性动脉内膜的完全未分化或异源性肉瘤；
肿瘤好发于中老年（中位年龄56岁），无性别差异或女性稍多；临床表现类似于急性或慢性肺动脉栓塞和肺动脉高压（呼吸困难、胸部或背部疼痛、咳嗽、咯血）、肺动脉瘤和心力衰竭等症状；
影像学显示肿瘤大多位于肺动脉干，也可位于右和/或左肺动脉，表现为受累动脉阻塞和扩张，管腔内分叶状肿块；
大体上，肿瘤附于动脉血管壁，呈息肉状生长，质地软、黏液样或胶样，也可较硬、沙粒样、骨或软骨样，可有出血和坏死；
镜下，大多为多形性未分化肉瘤，少数类似于黏液纤维肉瘤或纤维肉瘤，约1/6病例有骨肉瘤或软骨肉瘤等异源性成分，偶可有横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、上皮样或圆细胞未分化肉瘤、滑膜肉瘤、上皮样血管内皮瘤、血管肉瘤或炎性肌纤维母细胞瘤；

免疫组化：Vim+，SMA-/+，MDM2+（70%）, 平滑肌肉瘤 Des+，横纹肌肉瘤 Des+，myogenin+，血管肉瘤CD31+；
遗传学：大多数存在12q12-15区（含有CDK4、MDM2、TSPAN31和GLI基因）获得或扩增，最近发现4q12（PDGFRA和KIT基因）和7q12（EGFR基因）扩增。

（7）伴有EWSR1-CREB1易位原发性肺黏液样肉瘤（Primary pulmonary myxoid sarcoma with EWSR1-CREB1 translocation, PPMS）

一种具有EWSR1-CREB1基因融合和富于黏液样基质的肉瘤；
肿瘤好发于年轻成人，女性多见，大多有吸烟史；临床上常偶尔发现或表现为咳嗽和咯血；
影像学表现：位于肺门肿块；
大体上，肿瘤与支气管相关，大多位于支气管内，境界清楚，结节状或分叶状，切面胶样、有光泽，通常＜4cm；
镜下，肿瘤由梭形、星形和多边形细胞排列成条束状，位于大量淡嗜碱性黏液样基质中所组成
免疫组化：Vim+, EMA+/-（弱）,CK-, SMA-, Des-, S100-, CD34-；
遗传学：＞80%病例存在t(2;22)(q33;q12)，涉及EWSR1-CREB1基因融合；

二、除软组织外，主要位于肺的间叶性肿瘤

上皮样血管内皮瘤
炎性肌纤维母细胞瘤
滑膜肉瘤

（1）上皮样血管内皮瘤（Epithelioid hemangioendothelioma, EHE）

大体上，大多为多个＜2cm、境界清楚的结节，切面灰白色，软骨样，偶尔为单个结节，可达5cm，肿瘤扩展到胸膜可引起胸膜弥漫增厚；
镜下，肿瘤常与小动脉和小静脉相关，瘤细胞呈上皮样或短梭形，排列成实性巢和短束状，常见含有单个红细胞的胞浆内腔或胞浆内空泡，瘤细胞无明显异型，无或偶见核分裂像，间质软骨样、玻璃样或黏液样，可见钙化和骨化；

免疫组化：瘤细胞表达血管内皮标记物，CD31+，CD34+，Fli1+，ERG+，CK-/+，EMA-/+；
遗传学：大多数存在t(1;3)(p36.3;q25)，涉及WWTR1-CAMTA1基因融合，少数年轻人存在t(X;11)(p11;q22)，涉及YAP1-TFE3基因融合。

（2）炎性肌纤维母细胞瘤（Inflammatory myofibroblastic tumor, IMT）

一种由纤维母细胞和肌纤维母细胞混合淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和其他炎症细胞所组成的肿瘤
肺与腹腔和腹膜后一起，是IMT相对常见的部位
IMT好发于儿童和青少年，偶可发生于成人，无性别差异；临床上，半数患者无症状，有症状者表现为咳嗽、胸痛、呼吸困难和咯血，并有发热、不适、体重减轻、贫血和ESR增高等全身症状
影像学表现：通常表现为周围性、孤立性、境界清楚的结节或肿块，少数表现为不规则结节或肺炎样

病理表现

大体上，肿瘤境界清楚，质地坚实，切面灰白或褐色，可有灶性坏死和沙粒样钙化，最大直径1-15cm，平均4cm；
镜下，肿瘤由梭形细胞混合炎症细胞所组成，梭形细胞排列成束，胞浆淡嗜伊红色，边界不清，核卵圆形或短梭形，无明显异型，肿瘤内混合数量不等炎症细胞，主要为淋巴细胞和浆细胞以及少量巨噬细胞和其他炎症细胞；

免疫组化：SMA+，Des+/-，CK+（30%），ALK+（50%）；
遗传学：儿童和青少年常存在2p23上ALK基因克隆性重排，配对基因最常见的是TPM3/4，其他有CLTC和RANBP2的，最近发现ALK阴性病例涉及ROS1、RET和PDGFRβ重排。

（3）滑膜肉瘤（Synovial sarcoma, SS）

一种由不同程度上皮分化的恶性间叶性肿瘤，有特征性染色体易位：t(X;18)(p11.2;q11.2)；
肺是除软组织外的器官中最常见原发性SS部位；
SS可发生于任何年龄，以中年人为多，平均年龄42岁，无性别差异；临床表现为咳嗽、胸痛、呼吸困难和咯血；
影像学表现：肿瘤可位于肺内，但更常见位于胸膜，表现为境界清楚、均质或不均质肿块；
大体上，肿瘤为孤立性，境界清楚，可有假包膜，质软，平均大小7.5cm，切面褐色，常伴有灶性坏死、出血和囊性变；
镜下，与软组织SS相似，以单相梭形细胞型为主，少数为双相型或差分化型。梭形细胞排列成束，可有血管外皮瘤样结构，上皮样细胞可有腺样和/或裂隙样结构，差分化成分可类似小园细胞肿瘤；