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黄辉教授:有合并症的新冠肺炎患者预后差,ACE2开启了'潘多拉魔盒'?

2020-03-09  秋水共蓝天

黄辉教授:有合并症的新冠肺炎患者预后差,ACE2开启了

黄辉 教授

主任医师/教授,博士生导师,国家优青获得者

中山大学附属第八医院副院长,高血压专科主任

高血压联盟理事

中国老年学和老年医学学会衰老基础医学专家委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会高血压专业委员会委员

中国医师协会中西医结合分会高血压血管病专家委员

广东省医师协会心血管内科医师分会副主委

广东省老年保健协会心脑血管慢病管理分会副主委

广东省医师协会高血压分会副主委

ACE2是新冠病毒侵入人体的受体,但其水平与感染风险并非正相关

近日来,新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的传播虽在国内得以控制,但在境外却悄然蔓延。疫情依旧牵动人心。

SARS-CoV-2主要是入侵肺部引发程度不同的肺部病变,研究证实SARS-CoV-2通过表面的刺突蛋白与血管紧张素转化酶2(ACE2)结合进入宿主细胞,比如ACE2高表达的Ⅱ型肺泡上皮细胞[1-2]

同济大学附属东方医院左为团队对正常人体肺细胞ACE2的表达分析发现,肺泡中80%以上的ACE2在Ⅱ型肺泡上皮细胞上表达[3]

但从最新研究数据来看,ACE2在小肠、肾脏、甲状腺和心脏等表达水平均显著高于肺[4],另外ACE2位于X染色体[5],但实际上男性受感染的风险并未比女性低,因此ACE2水平与感染风险并不一定呈正相关,是否受感染还取决于病毒载量、致病力以及机体自身免疫力等。

生理状态下ACE2是保护心血管、抑制心血管疾病进展的重要物质

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是心血管系统中最为重要的调节系统。

RAAS中正向的血管紧张素转换酶-血管紧张素Ⅱ-血管紧张素受体1(ACE-AngⅡ-AT1)轴活性过高时会导致心血管损伤。

ACE2能够水解AngⅡ生成Ang1-7,Ang1-7作用于Mas受体和AT2受体,发挥着与AngⅡ相反的作用,如舒张血管、逆重构、抗纤维化、抗增生、抗炎、抗血栓形成和促进尿钠排泄等作用。

即RAAS中负向的ACE2-Ang1-7-Mas轴可抑制心血管疾病的进展,发挥保护作用[6-7]

黄辉教授:有合并症的新冠肺炎患者预后差,ACE2开启了

ACE2于2000年首次被发现,其金属蛋白酶催化的结构域中42%与ACE相同,是人ACE同源物[5]

SARS-CoV可通过下调ACE2水平激活正向轴调节功能,使ACE-AngⅡ-AT1轴和ACE2-Ang1-7-Mas轴调节失衡,AngⅡ水平相对或绝对升高,过度刺激AT1,引起免疫系统过度激活,使得细胞因子风暴在抵御病毒同时,杀死大量正常细胞,一定程度上造成肺部毛细血管通透性增加,随之出现肺水肿、严重肺损伤和急性肺衰竭[8]

黄辉教授:有合并症的新冠肺炎患者预后差,ACE2开启了

新冠肺炎时ACE2水平降低,是导致肺损伤和肺衰竭的关键病理因素

正常情况下肺部ACE2和ACE的平衡对于避免肺损伤有重要意义[8]。从病毒感染到发生肺损伤的进程来看,ACE2是冠状病毒感染人体的必要靶点[2]。而ACE2水平下降甚至缺失,则是导致肺损伤和肺衰竭的关键病理因素之一[9]

动物研究表明,在急性肺损伤小鼠模型中,ACE2基因敲除小鼠较野生型小鼠的肺脏和血浆AngⅡ水平升高更加明显、临床和病理表现更为严重、死亡率增加。

将具有催化活性的人重组ACE2(rhuACE2)蛋白注射到酸损伤ACE2基因敲除小鼠和野生型小鼠后,急性肺损伤症状如肺水肿等得到改善[10]

北美一项Ⅱ期临床研究对15例确诊的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者应用rhuACE2注射治疗后发现,AngⅡ水平快速下降,Ang1-7水平回升,初步显示在人体补充ACE2能够重塑ACE2/ACE平衡[11]

目前,新冠状病毒疾病(COVID-19)的相关研究非常有限,上调 ACE2 受体水平,促进病毒感染和复制还是增加肺保护?仍需更严谨的基础和临床研究证实。

黄辉教授:有合并症的新冠肺炎患者预后差,ACE2开启了

新冠肺炎防控形势下心血管疾病患者更应加强管理

早期一项对41例COVID-19死亡病例基本临床特征的分析结果显示,其中合并高血压的比例最高达60.9%[12]。是否高血压患者感染SARS-CoV-2的风险更高呢?

越来越多的临床数据显示,SARS-CoV-2对人群普遍易感[13-14]。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》指出,多数患者预后良好,老年人与合并慢性基础疾病者预后较差[15]

疫情期间在有效防护的前提下,长期平稳的管理心血管疾病是当务之急,建议心血管疾病患者加强家庭自我监测,在医生指导下继续服药,不要随意改变原有治疗方案或停用药物。

当前常用的ACEI和肾素血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)均是通过负性抑制ACE-AngⅡ-AT1轴来发挥其降压和心血管保护作用的。

美国心脏病学院(ACC)亦发布公告,建议在疫情大范围爆发期间,应该视患者情况,继续服用他汀、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、阿司匹林等稳定斑块,提供心脏保护[16]

大量循证医学证据表明,对高血压、糖尿病、冠心病和心衰及慢性肾病的患者,ACEI长期治疗能够显著降低心脑血管及肾脏不良事件风险,提高生活质量,延长患者寿命。同时,所有的心血管疾病预防和治疗指南均将ACEI推荐为基础治疗药物。

在肺部病毒感染方面,曾有回顾性研究也发现,院内持续给予ACEI有助于降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率[17]

也有研究进一步分析了亲水性和亲脂性ACEI对肺炎患者转归的影响,结果显示,唯有亲脂性ACEI才能降低肺炎患者30天死亡率[18]

另有两项研究结果显示,亲脂性ACEI培哚普利能降低高血压合并脑卒中患者肺炎风险[19],也能显著降低老年高血压肺炎风险[20]

因此,无论从心血管保护还是肺保护方面,长期坚持服用ACEI均能为患者带来显著获益。

黄辉教授:有合并症的新冠肺炎患者预后差,ACE2开启了

一线声音

黄辉教授:有合并症的新冠肺炎患者预后差,ACE2开启了

陈广琴 广西中医药大学附属瑞康医院 心内一区 行政副主任

广西中西医结合学会心血管分会常务委员

广西医学会心脏起搏与电生理学分会委员

广西医师协会高血压专业委员会委员

新型冠状病毒属于高频变异的RNA病毒,从目前有限的资料看,新型冠状病毒所致的严重临床事件,同样主要集中在“老弱病残”这些群体。

根据一些早期的病例报告显示,心血管病患者感染并发症和死亡风险较高。高血压、冠心病等心血管疾病基础疾病的存在可能使患者免疫力较健康人群低,既是病毒感染的易感因素,也是不良预后的危险因素。

因此,心血管疾病患者尤其要重视新冠肺炎的预防,规范地管理血压、心率有助于减少就医机会,从而避免到人群集中的公众场合。

对于心衰患者而言,任何的感染都可能引起心衰加重,因此预防显得格外重要。最重要的是遵循指南,根据患者症状规范使用利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂以及醛固酮受体拮抗剂等。

对于感染新冠肺炎心血管疾病患者,无心衰症状的,早期由于低氧血症,心率反射性增快,应注意适当的心率控制。但此时由于β受体阻滞剂会导致气道阻力增加,负性肌力等,使用上有一定困难。

此时可参考国内外心衰指南及欧美IST指南和共识,考虑在加强基础疾病的对症支持治疗上,适当使用伊伐布雷定来控制过快的心率,在控制心率的同时避免了对心肌以及气道的影响。

但同时要注意到,COVID-19患者心率的增快的原因是多方面的,低氧血症、炎症反应以及病毒累及心肌都可能参与其中,在治疗的过程应该综合考虑,谨慎探索。

黄辉教授:有合并症的新冠肺炎患者预后差,ACE2开启了

吴庆法 湛江中心人民医院

心血管内科 副主任医师

自2019年12月以来,SARS-CoV-2引起的公共卫生事件一直牵动着全球公众的关注。对于新冠病毒的相关话题也被持续热议,随着疫情的发展,感染及非感染患者的心血管疾病管理被更为重视,专家们提出了“观肺”不忘“护心”,也引发了我对疫情期间对心血管疾病管理的思考。

关于“高血压患者是否该停用ACEI“这个备受热议的话题,个人认为RAS不仅会调节血压,还会介导炎症反应,在疫情期间,高血压患者无论感染及非感染的情况下都不轻易更改药物,特别是非感染者更不应该随意更改药物,另有研究显示,亲脂性ACEI培哚普利更能降低老年高血压及合并脑卒中患者的肺炎风险。

疫情期间,冠心病患者也是不可忽视的人群。欧洲心绞痛共识指出,心肌缺血是心绞痛的核心机制,在治疗中应选取联合治疗方案,以曲美他嗪为代表的代谢药物是稳定性心绞痛患者治疗推荐优选联合药物之一。

改善心肌缺血需要长期服药,在疫情期间,患者被隔离或不能经常外出,为降低断药风险,国家医保局出台了慢病3个月处方政策,同时促进线上诊疗购药,为患者带来便利,减少心绞痛复发的风险。

最后,重新强调“观肺”必须要“护心”,疫情期间做好心血管疾病管理是我们心血管大夫的职责,愿疫情早日过去,驰援一线的战友凯旋归来!

黄辉教授:有合并症的新冠肺炎患者预后差,ACE2开启了

王阿妮 中山大学附属第五医院

心血管内科 主治医师

SARS-CoV-2的致病机制主要是通过与细胞受体ACE2结合进入细胞内,因此Ⅱ型肺泡上皮细胞很可能正是靶细胞。

COVID-19在人群中普遍易感,并非在高血压患者高发,但高血压、冠心病等慢病患者感染后重症和死亡的比例更高,因此在临床中对这类患者更需提高警惕。

患者在疫情期间停用RASS抑制剂并没有确实证据,但血压的控制和心血管疾病的治疗仍然是异常重要的,患者应该坚持服药,密切监测。临床上对无特殊情况的患者应遵循循证医学证据,继续现有稳定的治疗方案。

对心血管疾病患者管理可以利用互联网手段,例如网上咨询或微信咨询,加强患者管理,同时可以让患者少来医院,减少外出。另外更应加强对患者的宣教。

参考文献

[1]Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. SCIENCE CHINA Life Sciences. Jan 21, 2020.

[2]Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin. BioRxiv. Jan 23, 2020.

[3]Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. BioRxiv. Jan 26, 2020.

[4]Cabin Fan, et al. ACE2 Expression in Kidney and Testis May Cause Kidney and Testis Damage After 2019-nCoV Infection. MedRxiv. 13 Feb, 2020.

[5]Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al. A Novel Angiotensin-Converting Enzyme-Related Carboxypeptidase (ACE2) Converts Angiotensin I to Angiotensin 1-9. Circ Res, 2000, 87(5): E1–E9.

[6]Te Riet L, van Esch JH, Roks AJ, et al. Hypertension: renin-angiotensin-aldosterone system alterations. Circ Res, 2015, 116(6): 960–975..

[7]Patel VB, Zhong JC, Grant MB,et al. Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 Axis of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure. Circ Res, 2016, 118(8): 1313–1326.

[8]Imai Y, Kuba K, Penninger JM. The discovery of angiotensin-converting enzyme 2 and its role in acute lung injury in mice. Exp Physiol, 2008, 93(5): 543-548.

[9]Glowacka I, Bertram S, Herzog P, et al. Differential downregulation of ACE2 by the spike proteins of severe acute respiratory syndrome coronavirus and human coronavirus NL63. J Virol, 2010, 84(2): 1198–1205.

[10]Imai Y, Kuba K, Rao S, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature, 2005, 436(7047): p112-116.

[11]Khan A, Benthin C, Zeno B, et al. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care, 2017, 21(1): 234.

[12]Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Jan 3

[13]Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med.2020 Feb 28.

[14]中国疾病预防控制中心新型冠状病毒肺炎应急响应机制流行病学组. 新型冠状病毒肺炎流行病学特征分析. 中华流行病学杂志, 2020, 41(2): 145-151.

[15]《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》.

[16]Madjid M, Solomon SD,Vardeny O. ACC Clinical Bulletin: Cardiac Implications of Novel Wuhan Coronavirus (2019-nCoV). February 13, 2020.

[17]Henry C, et al. Impact of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on viral pneumonia. Proc (Bayl Univ Med Cent), 2018, 31(4): 419-423.

[18]Mortensen EM, Restrepo MI, Copeland LA, et al. Association of hydrophilic versus lipophilic angiotensin-converting enzyme inhibitor use on pneumonia-related mortality. Am J Med Sci, 2008, 336(6): 462–466.

[19]Ohkubo T, Chapman N, Neal B, et al. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor-based regimen on pneumonia risk. Am J Respir Crit Care Med, 2004, 169(9): 1041–1045.

[20]Okaishi K, Morimoto S, Fukuo K, et al. Reduction of risk of pneumonia associated with use of angiotensin I converting enzyme inhibitors in elderly inpatients. Am J Hypertens, 1999, 12(8pt1): 778-783.

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《中国循环杂志》指南专刊,邀请来自国内各相关领域的资深专家,对过去一年近 30 个重要指南进行了详尽解读,愿能为广大心血管医生带来新知识、新理念、新思维。点击查看内容

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