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人类在与超级细菌的大战中，终于祭出了超级大招人工智能。 前不久，麻省理工学院（MIT）医学工程与科学研究所合成生物学中心的James Collins团队，与德研究所的Regina Barzilay领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上以封面文章的形式发表重大研究成果[1]。 ▲ James Collins（左）和Regina Barzilay（右） 他们开发了一个跳出人类思维框架的人工智能抗生素预测平台，这个平台不需要知道药物的作用机制，甚至不需要科学家标注化学基团，它能一个原子一个原子地独自学习，最终实现预测特定分子的功能，以一种科学家不了解的方式，帮助人类寻找全新抗生素。 这个新的智能平台身手不凡，Collins和Barzilay团队用它找到了多种与现有抗生素结构差异较大的抗菌化合物。其中有一个原本用来治疗糖尿病的临床前药物，展现出强大的抗菌效果，对多种超级耐药菌展现出强大的杀伤力。 更厉害的是，这个抑菌小分子以一种科学家完全没有预料到的方式杀死细菌，而且研究人员认为细菌很难对其产生耐药性。 ▲ 《细胞》封面 自青霉素诞生以来，抗生素就成为现代医学的基石。随着抗生素的广泛使用，超级细菌的耐药性问题又成为威胁人类健康的大敌。如果现在不遏制住耐药性产生的势头，到2050年，预计有1000万人会死于耐药细菌的感染[2]。 遗憾的是，用传统的筛选方式，已经越来越难筛选到新的抗生素了[3]。在现有抗生素的基础上改造出新的抗生素，也是败多胜少。 近年来，寻找新抗生素的科学家已经开始从大型合成化学文库中筛选[4]。先不说这种方法的操作难度大、成本高，实际效果其实也非常有限，从1980年开始使用这种方法开始，一直到现在还没有应用于临床的抗菌药物出现。 机器学习技术和化学信息学的进步[5]，让科学家们看到了另一种可能：让人工智能平台自主学习化学分子的特征，然后预测它的作用。 ▲ Regina Barzilay Collins和Barzilay团队首先开发了一个人工智能平台，这个平台可以自己学习化学分子的结构和特征，然后根据它掌握的这些信息，预测分子的功能，即预测它是否能抑制特定细菌的生长。然后再把这些化学物质按照抑制效果的好坏排序。 随后，研究人员给这个智能平台喂了2335个不同的分子，其中有一大部分是已经获得FDA批准的药物，剩下的是有广泛生物活性的天然分子。 在完成训练之后，研究人员让这个人工智能平台从博德研究所化合物库的6111个分子中，找出有抗菌活性的化合物。 ▲ 筛选流程 最终，这个平台找到了数十个有抗菌潜力的化合物。经过全面的分析排名之后，一个叫做SU332的化合物排在了第一名。SU332原本是c-Jun的N末端激酶抑制剂，它是一个处于临床前期的治疗糖尿病的药物。 从分子结构上看，它与已有的任何一种抗生素都明显不同。为了致敬经典科幻片《2001：太空漫游》里的人工智能系统HAL 9000，研究人员把SU332命名为halicin。 进一步分析发现，halicin是杀死了细菌，而不是抑制细菌的生长和繁殖。传统青霉素杀不死的处于代谢抑制状态的大肠杆菌，halicin也能杀死。甚至是抗生素处理之后残留的持久性细菌，halicin也能杀死。 研究人员还用携带多种耐药基因的质粒转化细菌，让细菌具备特定的耐药性，不过这些耐药基因也不能帮助细菌抵挡halicin的屠刀。 随后，研究人员用36种多耐药细菌试刀，结果除了铜绿假单胞菌之外，没有一个耐药菌能逃过一劫。后续分析认为，铜绿假单胞菌之所以能耐受halicin，可能是因为“皮太厚”[6]，halicin进不去。 ▲ 图片来源：DAVID GOULDING/WELLCOME TRUST SANGER INSTITUTE/WELLCOME 那halicin究竟是如何杀死细菌的呢？ 研究人员的初步研究表明，这个halicin的杀菌机制还真不一般。它没有破坏细菌的什么结构，而是不知道通过什么方式，破坏了细菌细胞膜维持电化学梯度的能力。这个细胞膜的电化学梯度有个重要的作用，就是与ATP的合成有关。 ATP我们都知道，它就是能量啊。如果细菌不能在生产ATP了，那就是必死无疑了。研究人员认为，细菌可能很难对halicin的这个杀菌技能产生耐药性，因为细菌很难通过单个或者几个突变，就改变自己维持电化学梯度的能力。 随后的耐药性研究，在一定程度上证实了研究人员的猜测。 他们在实验室中让细菌连续传代30天，也不能获得对halicin耐药的菌株。不知道大家还记不记得，哈佛大学和以色列理工学院的科学家2016年在《科学》上发表了一项研究成果：在实验室条件下，大肠杆菌对达到最低致死浓度1000倍的抗生素产生耐药性，仅仅需要10天时间[7]。 ▲ 黑底的培养基从两边到中间分成5个浓度梯度（0-1000倍），培养基上面是白色的细菌从两边往中间（抗生素浓度由低到高）飞速往中间生长 在后续的研究中，他们在小鼠身上测试了halicin的抗菌效果，确实很强大。目前研究团队正在计划与制药公司或者公益组织展开合作，以期将halicin用于人体。 为了证明这个系统的强大筛选能力，Collins和Barzilay团队的研究人员随后又把超1亿个化学分子丢给这个系统，从中筛选到了8种有抗菌活性的化合物，其中两种的抗菌活性还非常强大。整个筛选过程只用了3天时间。 真是不敢想象。 难怪色列理工学院生物学和计算机科学教授Roy Kishony会说[8]，“这项开创性的研究标志着抗生素的发现，乃至更普遍的药物发现发生了范式转变。” 编辑神叨叨 全体奇点糕呕心沥血呕心沥血呕心沥血打造的重磅音频课程《医学趋势50讲》终于上线了。我们一口气帮你同步了全球医学前沿领域最重磅的进展。只需500分钟，让你彻底搞懂最重磅的医学前沿进展。 课程亮点如下： 1、全面：一网打尽最重磅的医学前沿进展。 在这套《医学趋势50讲》中，我们囊括了免疫治疗、干细胞、微生物、人工智能、二代测序，抗癌新药研发等15个重要的前沿领域，帮你将全球最顶尖的科研成果一举收入囊中。 2、紧跟趋势：帮你无缝同步全球认知。 奇点跨学科专业知识团队，依靠强大的自有数据库系统，每天跟踪全球3000多本医学与生命科学领域的重要期刊，实时把握医学前沿科技最强劲的脉搏。和全球认知同步，你不需要费心费力，我们把全球脉动送到你的耳边。 3、有趣易懂：不用绞尽脑汁，就能理解全球医学顶尖难题。 医学和生命科学领域的论文往往晦涩难懂，再加上语言的隔阂，导致很多人对此望而却步。这一次，我们帮你把艰深晦涩的前沿学术调制成清新爽口的科学小品，让你在享受科学之美的同时，轻轻松松理解医学顶尖难题。和全球最聪明的大脑思考同样的问题，你也可以。 参考资料： [1].Stokes J M, Yang K, Swanson K, et al. A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery[J]. Cell, 2020, 180(4): 688-702. e13. [2].O'neill J. Antimicrobial Resistance. Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations. 2014. [3].Cox G, Sieron A, King A M, et al. A common platform for antibiotic dereplication and adjuvant discovery[J]. Cell chemical biology, 2017, 24(1): 98-109. [4].Tommasi R, Brown D G, Walkup G K, et al. ESKAPEing the labyrinth of antibacterial discovery[J]. Nature reviews Drug discovery, 2015, 14(8): 529-542. [5].Camacho D M, Collins K M, Powers R K, et al. Next-generation machine learning for biological networks[J]. Cell, 2018, 173(7): 1581-1592. [6].Yoshimura F, Nikaido H. Permeability of Pseudomonas aeruginosa outer membrane to hydrophilic solutes[J]. Journal of bacteriology, 1982, 152(2): 636-642. [7].Baym M H, Lieberman T D, Kelsic E D, et al. Spatiotemporal microbial evolution on antibiotic landscapes[J]. Science, 2016, 353(6304): 1147-1151. [8].http://news./2020/artificial-intelligence-identifies-new-antibiotic-0220 本文作者 | BioTalker 用人工智能对抗细菌的进化 |
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