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曾为SARS研发的转基因小鼠供不应求:实验室竞相开展新冠病毒的动物研究

2020-03-14  skysun000...

动物模型能够揭示感染是如何发生的,还能帮助开发药物和疫苗,但有一些动物已经供不应求了。

恒河猴是研究新冠病毒的一种动物模型。来源:Wikipedia

来源  公众号“Nature自然科研”

原作  Ewen Callaway

新冠病毒在全球传播之时,崎岖的缅因州海岸边,一座原本冷清的小镇不料成了广大研究人员抗击新冠肺炎 COVID-19 的重镇。位于巴尔港的杰克逊实验室(Jackson Laboratory)是一个小鼠繁殖机构,目前正在快速生产转基因小鼠,科学家希望这些小鼠能够帮助他们弄清楚新冠病毒。

“大量需求快把我们淹没了。”杰克逊实验室负责小鼠储备的神经科学家 Cathleen Lutz 说。目前,他们已经收到了约 50 个实验室的订单,需要超过 3000 只转基因小鼠。转基因小鼠含有人源 ACE2,这也是新冠病毒(SARS-CoV-2)借以进入细胞的蛋白,而普通小鼠貌似可以抵抗新冠病毒的感染。

全球新冠病毒感染人数已超过 11 万,尚无迹象表明疫情正在退去。研究人员正在利用动物研究 COVID-19,比如猴子、小鼠,甚至雪貂,期望能够回答关于 COVID-19 的关键问题,加速开发可以推向临床试验的药物和疫苗。

首批结果已经出来了:中国团队报告了感染含有人 ACE2 基因的猴子1和小鼠2的初步发现。研究雪貂的实验室也表示,不用多久就能得到初步结果:澳大利亚动物健康实验室的病毒学家 S. S. Vasan 领导的一支团队发现,雪貂对新冠病毒 SARS-CoV-2 易感。目前,研究人员正在研究传染途径,以便之后对潜在疫苗进行测试。雪貂是流感和其他呼吸道疾病的常用动物模型,因为它们的肺部生理与人类相似,研究人员希望雪貂可以模拟 COVID-19 在人体内的情况,比如它的传播方式。

但是,没有哪一种动物模型是完美的。“我们需要的不是一种动物模型,而是多种动物模型。”威斯康星大学麦迪逊分校的病毒学家 David O’Connor 说。猴子和小鼠可以揭示不同的感染信息,有助于阐明免疫系统的作用或是病毒的传播方式。“我们尝试尽快尽可能多地掌握各种信息,并将它们与不断产生的临床数据结合起来。” O’Connor 说。

症状轻微

约有 60 位科学家组成了一个松散的网络,共享各自在灵长类动物或其他动物感染方面的研究工作,O’Connor 和同校的病毒学家 Thomas Friedrich 也是其中的成员。二人还没有开始对猴子进行测试,他们计划与其他同事在美国国家过敏和传染病研究所的一个专门的封闭设施内进行。但是,他们看到 2 月 27 日发布的一篇预印本论文报告了非人灵长类动物感染 COVID-19 实验的初步细节,这让他们兴奋不已。

这项研究1由中科院武汉病毒研究所的病毒学家单超领导开展,研究发现感染新冠病毒的恒河猴症状相对较轻,没有一个出现发热情况,但是 X 光片显示恒河猴肺部出现了类似人类 COVID-19 感染者的肺炎特征。之后,研究人员对部分安乐死的恒河猴进行了肺部解剖,证实了以上发现。研究人员在恒河猴感染 3 天后,对其中两只实施了安乐死,6 天后再让两只安乐死。他们还对另外两只观察了 3 周;这些猴子体重有所减轻,但是似乎并没有其它严重症状。

O’Connor 表示,恒河猴好像具有与 COVID-19 轻症患者类似的症状,这一点非常重要。为了找到能模拟人类重症感染的更好模型,研究人员需要考察不同的动物,并改变其它实验因素,如病毒进入体内的途径。但是,由于猴子和人类的免疫系统较为类似,它们是测试人体如何应对病毒的有用对象。Friedrich 说,有迹象显示,一个人的自免疫反应可能会加剧某些疾病,如流感和 SARS。猴子可以帮我们确定这对 COVID-19 是否成立。

研究人员需要利用猴子来解答的另一个紧迫问题是,新冠病毒是否会隐藏在表面上已治愈患者的特定器官内。Friedrich 说,这类藏匿点的存在,或能解释为什么一些新冠肺炎患者会在治愈后出现复阳的情况。

再看啮齿类动物

许多想要弄明白 COVID-19 的研究人员将目光投向了动物研究的中坚力量——小鼠,他们想利用小鼠测试药物和疫苗,调查感染的性质。杰克逊实验室培育的小鼠被称为“人源 ACE2(hACE2)小鼠”,当时是为了 2002 年至 2003 年的 SARS 暴发所研发的;而SARS的致病病毒与新冠病毒存在亲缘关系3,4

但是,随着外界对 SARS 研究的关注和资助逐渐减少,许多实验室停止了对这些小鼠的研究,爱荷华大学的冠状病毒学家 Stanley Perlman 说。他的实验室开发了 SARS 病毒毒株之一3。现在一切都变了,他说:“大家都想要这些小鼠。但几乎没有人拿得出来。”

在此次疫情暴发之前,杰克逊实验室没有饲养 hACE2 小鼠种群,但是它正在利用 Perlman 提供的小鼠精子抓紧培育。Lutz 说上周第一窝小鼠已经出生,实验室计划从 5 月开始对研究人员供应。“阻挡我们供应小鼠的还有生物学问题,那就是妊娠。”

圣路易斯华盛顿大学的病毒免疫学家 Michael Diamond 也正在等待 hACE2 小鼠。他和他的团队想要利用这些小鼠,测试疫苗和基于抗体的疗法。他们还计划利用 CRISPR 基因编辑技术,鉴定可使小鼠更易感或更不易感的基因。

Diamond 及其团队在等待期间也在开发其他小鼠模型。在其中一个实验中,他们尝试使用病毒作为载体,将人源 ACE2 注入小鼠体内。在另一个实验中,他们使免疫系统受损的小鼠感染了新冠病毒 SARS-CoV-2。他们想的是,该病毒在这些小鼠中反复传播后会出现突变,帮助其感染免疫系统健康的啮齿类动物。Diamond 表示,这种方法对寨卡病毒是有效的;寨卡病毒也是一种小鼠天然不易感的病原体。

起点

至少有一个拿到了现存 hACE2 小鼠的实验室,已经开始用冠状病毒感染它们了。中国的一组研究人员上个月在预印本服务器 bioRxiv 上发布了一篇论文,描述了感染这些小鼠的初步结果。像恒河猴一样,这些小鼠似乎只出现了轻微症状,除了体重减轻和肺炎迹象外,没有其它更严重的症状4北京协和医学院的病毒学家秦川联合领导了这项研究,她说这些动物应有助于抗击 SARS-CoV-2。研究人员还在感染小鼠体内,鉴定出了有望指导疫苗开发的免疫应答。在一项未发表的研究中,她的团队还发现了若干能够延缓病毒复制、限制动物体重下降的药物。

Perlman 说,感染后症状轻微的动物可以用来做药物和疫苗测试,但是可能无助于了解一些较重的病例。他说:“这其实不太能解释病毒究竟是如何致病的。”他说等 hACE2 小鼠到手了,他就会尝试感染这些小鼠,但是他也在考虑开发其他小鼠模型,更好地模拟重症病例。现有的小鼠既有人源 ACE2 基因,也有小鼠 ACE2 基因,所以有一种可能是去除小鼠 ACE2 基因。

“许多动物模型都不完美;我们只能尽力而为。” Perlman 说。

参考文献:

1.Shan, C. et al. Preprint at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.2.25200 (2020).
2.Bao, L. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.02.07.939389 (2020).
3.McCray Jr, P. B. et al. J. Virol. 81, 813–821 (2007).
4.Yang, H. X. et al. Comp. Med. 57, 450–459 (2007).

原文链接:

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00698-x

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