《Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders》杂志 2020 年3月 9日在线发表瑞典Burman P ,和澳大利亚的Lamb L，McCormack A 撰写的综述《替莫唑胺治疗进袭性垂体肿瘤-目前的认识和未来的展望。Temozolomide therapy for aggressive pituitary tumours - current understanding and future perspectives.》（doi: 10.1007/s11154-020-09551-y. ）
使用替莫唑胺(TMZ)治疗处理进袭性垂体肿瘤(APT)，显著改善了临床结果和长期生存率，已经彻底改变了在这一领域的临床实践。该药的应用现在已经得到认可，但是大量的患者对治疗没有反应，并且中止替莫唑胺(TMZ)治疗后复发是常见的。临床医师仍面临许多挑战，如适当的患者选择、治疗持续时间和联合治疗的作用。本综述将探讨替莫唑胺(TMZ)治疗治疗进袭性垂体肿瘤(APT)的作用机制、治疗方案和持续时间；预测治疗反应和患者选择的生物标志物；以及目前TMZ联合其他药物治疗管理的证据。引言替莫唑胺(TMZ)治疗包括垂体癌的进袭性垂体肿瘤(APT)的疗效被发现，为这些具有挑战性的肿瘤的治疗提供了前所未有的实践改变。在2006年发表的第一例TMZ病例报道之前，使用了各种化疗方案，其反应最多是部分性和暂时的。垂体癌(PC)患者预后差，生存期不足1年。在有了TMZ以后，进袭性垂体瘤（APT）患者的长期生存率有了显著提高，对TMZ治疗有反应的患者的5年总体生存率高达90%。目前，文献中有300多个独特的病例，涉及多个病例报告和多个病例研究系列，其中包括由欧洲内分泌学会(ESE)的一个工作组开展的一项国际调查中产生的166例患者的最大队列。鉴于APT的罕见性，在这一领域进行任何正式的临床试验都是不太可能的。对前40例已发表的病例的分析显示，反应率为60%。从那以后，病例系列研究被用来缓和最初成功病例的报道所带来的对TMZ反应率的过度陈述。ESE大型调查的目的是借鉴国际经验，包括阳性和阴性，以更好地确定TMZ在APT治疗中的真实疗效。156例名患者的总体应答率(包括部分性和完全的肿瘤复原)为37%。然而，大约三分之一接受TMZ治疗的患者病情稳定，这也有显著的临床益处。现在，在最初的病例报告十多年后，该领域首次发表的指南建议将TMZ单药治疗作为APT治疗管理的一线化疗。在临床实践中对APT应用TMZ已经根深蒂固（firmly engrained）。然而，医生现在面临着其他临床窘境（quandaries）。对于需要补救性治疗的垂体癌患者，启动TMZ治疗几乎无需犹豫（hesitancy），然而，对在初次手术后出现肿瘤残余后的患者被发现有不良组织病理学标志物(例如，Ki-67为15%)，是否应该使用TMZ治疗仍存在争议。最近的研究强调了进袭性垂体腺瘤(APA)和垂体癌（PC）的死亡率的可比性。垂体癌（PC）的诊断是明确的，需要证明其转移扩散到蝶鞍外。在ESE指南中，根据临床情况选择将尽管使用最佳的标准的多学科治疗，仍显示有临床相关性肿瘤生长的侵袭性垂体肿瘤定义为进袭性垂体肿瘤（APT）。因此，最困难的问题之一是适当的病人选择。其他的挑战包括对治疗有反应的患者需要继续治疗多长时间，包括放疗在内的联合治疗可能在改善反应，特别是持久性方面的作用，以及在治疗中止后复发的是否应重新复用（retrialled）TMZ治疗。在这篇综述中，我们解决了这些问题，并提出了未来的调查渠道，以提高我们对TMZ的了解和使用TMZ以治疗这些罕见但具有破坏性的肿瘤。2替莫唑胺治疗2.1作用机制替莫唑胺（TMZ）是第二代烷基化化疗药物，口服给药后的生物利用度接近100%，对中枢神经系统有良好的渗透性（penetration）。2005年，该药被批准为多形性胶质母细胞瘤的一线药物治疗，并被用于包括晚期神经内分泌肿瘤等多种实体性肿瘤。TMZ作为一种前药（pro-drug），被转化为一种高度反应的甲基重氮离子（methyldiazonium ion），这是与DNA形成甲基加合物所必需的，导致细胞毒性。甲基化发生在N7位点的鸟嘌呤(N7-MeG, 60%-80%)、N3腺嘌呤(N3-MeA, 10%-20%)和O6-鸟嘌呤(O6-MeG, 5%-10%)(图1)的DNA碱基处。大多数的TMZ细胞毒性是由O6-MeG损伤引起的。烷基化鸟嘌呤被误读为腺嘌呤，在DNA复制[19]过程中与胸腺嘧啶(而不是胞嘧啶)配对。错配激活了DNA错配修复途径(MMR)， MMR通过切除胸腺嘧啶、用胞嘧啶取代胸腺嘧啶和重新插入胸腺嘧啶来驱动能量消耗循环，直至胸腺嘧啶耗尽。O6-MeG损伤最终不能被MMR修复，存留在相反的链上，导致复制叉阻滞（replication fork arres），然后DNA双链断裂（double strand breaks），这有力刺激了细胞凋亡。
图1 TMZ可引起如O6-甲基鸟嘌呤(O6-meG)、N7 -甲基鸟嘌呤(N7-meG)和N3-甲基腺嘌呤(N3-meA)等细胞毒性DNA损伤。(i) MGMT (O6- meg DNA甲基转移酶)通过将烷基基团的共价转移到保全的活性位点半胱氨酸上，去除O6-烷基鸟嘌呤DNA加合物，使鸟嘌呤恢复正常。从O6-meG接收甲基基团后，MGMT被灭活，并受到泛素介导的降解。如果一个O6-meG DNA加合物逃脱了MGMT修复，它就会在DNA复制过程中与胸腺嘧啶形成碱基对。(ii)反复出现的胸腺嘧啶的O6-meG错配的碱基对被错配修复(MMR)通路识别，造成修复无效循环，导致细胞死亡。(iii)碱基切除修复(BER)途径能有效修复N7-meG和N3-meA DNA加合物，通常对TMZ的细胞毒性贡献不大。无嘌呤内切酶(APE1)识别缺失的碱基位点，并在单链磷酸二酯主链上创建一个“缺口”，然后DNA糖基化MPG (=ANPG)去除受损的碱基。DNA聚合酶接着插入正确的碱基，DNA连接酶通过封闭缺口完成修复。BER通路被例如抑制剂甲氧胺(MX)所阻断，导致链断裂、复制中断，并增加TMZ的细胞毒性。MGMT (O6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶)是一种关键的DNA修复酶，通过将TMZ添加的O6 -甲基转移到其自身来抵消TMZ的药物作用。鸟嘌呤因此恢复到它的正常形式(图1)。在这个过程中，酶变得失活和降解(因此被称为自杀酶)。每加工一个甲基，消耗一个MGMT分子；该蛋白需要全程合成(denovo synthesis)来补充。因此，肿瘤MGMT低则有利于药物作用，反之，MGMT含量高可能导致对TMZ耐药。TMZ诱导的N3 -腺嘌呤和N7-鸟嘌呤等其他位点的甲基化可被另一种DNA防御系统即基底切除修复(BER，base excision repair)快速检测到(图1)。2.2.治疗方案替莫唑胺（TMZ）的标准治疗方案为(一个周期)每28天，每天150 mg/m2，连续5天，在随后的周期中，根据患者的耐受性增加到200 mg/m2。根据“Stupp方案”，文献中该方案已应用于绝大多数进袭性垂体肿瘤（APT）患者，是治疗胶质母细胞瘤的标准方法。在“Stupp方案”中，TMZ治疗开始时连续6周每天75 mg/m2并联合放疗，然后是6-12个月的标准TMZ单药治疗。替代方案，如“剂量-密度”（dose-dense）方案，提供较低的TMZ剂量，周期较长，如28天中的21天每天50 mg/m2，并已用于少量的进袭性垂体肿瘤（APT）。理论上，这些给药方案被认为会消耗肿瘤的MGMT储备，从而增强TMZ的疗效，虽然在胶质母细胞瘤研究中，这些方案与标准给量方案的疗效相似，并与增加的骨髓毒性相关。2.3.副作用、预防和监测替莫唑胺（TMZ通常有良好的耐受性），虽然据报道，在对APT的研究中大约一半的患者出现副作用，但大多数是轻微的，据报道，有15%的患者由于副作用而中断治疗。最常见的副作用是疲劳，其次是恶心/呕吐和骨髓抑制。在进一步的治疗周期中，时常，减少TMZ的剂量或推迟，可以促进治疗的继续。在垂体病例中，已有报道严重的血小板减少会导致脑转移瘤的出血。据报道有两例听力丧失，这在非垂体疾病患者中很少会遇到。肝脏毒性并不常见，但可能会在同时使用酮康唑治疗皮质醇增多症的情况下发生。如果TMZ与其他(如干扰素或沙利度胺[thalidomide]等)抗肿瘤药物联合使用，也可能出现显著的副作用增加。目前尚无垂体患者在TMZ治疗后发生血液恶性肿瘤的报道，尽管在治疗多年后的胶质瘤患者中有这样的病例报道。根据上市后的监测数据，接受TMZ治疗的患者的绝对风险非常低(低于人群的万分之一)。预防性使用昂丹司琼（ondansetron）等止吐药物，应在TMZ治疗标准周期的5天内使用。在TMZ治疗期间，也可能需要使用通便药物（laxatives）。在活动性库欣综合征的背景下，使用高剂量糖皮质激素、明显的淋巴细胞减少症或同步进行放疗时，患者应接受预防性的复方新诺明（甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑trimethoprim-sulfamethoxazole）治疗，以预防肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia）。应该在28天周期的第22天获得完整的血液学特征检查（haematological profile），这被认为是发生中性粒细胞减少症（neutropaenia）谷值（nadir）的危险期。在中性粒细胞计数超过1.5x10 9/L和/或血小板计数超过100x109/L之前，不应再进行TMZ治疗。建议在基线、第一个周期的中点和随后的每个周期之前,以及中断治疗后的一个月内监测肝功能检查。2.4 评估反应在首次评估肿瘤对治疗的放射影像学反应之前，建议先进行三个月的TMZ治疗试验。在早期的法国研究系列中，那些表现出对治疗有耐药性的患者，在持续治疗14个月后，肿瘤仍持续进展3个月以上。Bengtsson等发现首次出现治疗效果指征的中位时间为3个月，范围为1-6个月。据报道，在ESE的调查中，59%的最大的肿瘤反应，发生在6个月。放射影像学反应可以定义为完全的(没有可见的肿瘤残留)或部分的(肿瘤大小减少超过30%)；完全(激素水平正常)或部分(激素水平降低20%以上)的生化反应。在ESE的调查中，完全的放射影像学反应的发生率为6%，低于部分的放射影像学反应的31%的发生率。同样，完全的生化反应比部分的生化反应少见，分别为19%相比24%。在个别患者中，生化反应通常与放射影像学反应相一致，尽管出现激素水平的显著降低更为常见(在ESE调查中53%的功能性肿瘤降低了75%以上)，且其降低程度大于肿瘤大小的缩小程度。此外，在最近的德国研究系列中，持续的激素减少超过了最大的放射影像学反应，存在8个月(范围1-118个月)。2.5反应的持久性已报道替莫唑胺（TMZ）用于进袭性垂体肿瘤（APT）停药后5-11年，有显著的持久的（sustained）治疗效果。肿瘤完全消退的患者可能更有可能增加反应的持久性。在最近的一个病例中，在TMZ停药后观察到8年的疾病稳定，虽然在这个病人中，不能排除有叠加的贝伐珠单抗的治疗的增强效果。同样，Tanaka等报道在停用TMZ后，进行放疗作为巩固性治疗，有7年的无疾病生存。遗憾的是，TMZ治疗后，对于有初始反应或病情稳定的患者，肿瘤的进展是很常见的。ESE调查报告的中位进展时间为12个月，在意大利队列中有59.1%的患者，在停止TMZ治疗2年后显示有持续的疾病控制。2.6治疗持续时间对于在临床上对TMZ有显著反应的(快速生长的肿瘤肿瘤消退或生长停止)患者，建议至少进行6个月的治疗。然而，指导对治疗时间长短作出治疗决定的证据是有限的。到目前为止，根据Stupp治疗胶质母细胞瘤方案，大多数已发表的病例接受了6到12个月的预处方治疗（pre-prescribed treatment）(在ESE调查中，中位数为9个月)。此外，接受治疗超过12个月或更长时间的患者更常见的是对TMZ治疗有反应者。不过，有新的数据表明，较长的治疗疗程可能会导致持续性缓解率的提高。在法国的多中心队列中，接受TMZ治疗的患者的中位无复发生存期为57个月，接受TMZ[8]治疗的患者中位无复发生存期为18个月，接受TMZ治疗的患者中位无复发生存期为18个月。在对41例对TMZ有反应者的系统分析中，接受治疗超过12个月的患者的5年总体生存率有升高的趋势(91.7% 相比 54.1%)。因此，对耐受治疗和获得持续的临床益处的患者，可能会考虑较长的治疗持续时间。虽然对TMZ诱发形成突变和(如骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血病等)血液恶性肿瘤仍存在理论上的关注，但这种情况并不多见，且大多报道的是在其他烷基化药物使用后使用TMZ时才有发生。3.预测替莫唑胺反应的生物标志物和肿瘤特征许多肿瘤最初对包括TMZ等细胞毒性药物敏感，最终会产生耐药性。获得性化学抵抗可能是药物诱导的肿瘤细胞遗传或表观遗传改变的结果，也可能是预先存在的耐药细胞克隆选择的结果。在进袭性垂体肿瘤（APT）中，虽然DNA修复酶在决定治疗结果中起着重要作用，但对潜在的机制知之甚少。3.1 o6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)在启动子区语甲基化导致MGMT表观遗传静默性的胶质母细胞瘤患者中，其对TMZ的反应较好，总体生存率显著提高。与胶质母细胞瘤一样，在分化良好的内分泌胰腺肿瘤中，MGMT表达降低与TMZ反应较好有关。同样，免疫组化（IHC）测定的APT中的低的MGMT蛋白水平与APT对TMZ有较好的反应相关。在大型的ESE调查中，低的MGMT的表达的进袭性垂体肿瘤在接受TMZ治疗期间常常出现复原（regression），反应率为19/41(46%)，而高的MGMT表达的肿瘤常常显示没有反应(无反应率为13/17,76%)(图2)。在接受TMZ治疗的患者中，5-10%的接受治疗的患者在肿瘤完全消退后，肿瘤MGMT蛋白的表达水平都很低。低MGMT蛋白的表达水平的患者在接受TMZ治疗后生存时间较长。17例APT患者中有11例的MGMT较高，从开始TMZ治疗的中位生存期为26个月(14-38个月)。在6例低MGMT的患者中，只有1例患者在随访83个月(12-161个月)时死于肿瘤进展。然而，与胶质母细胞瘤不同的是，APT中MGMT启动子的甲基化与免疫组化(IHC)检测到的蛋白染色并无密切联系。基因静默通过如MGMT突变和多态性等其他机制，可能导致蛋白水平降低，但这方面尚未得到广泛的研究。
图2 .(Raverot等的)76例垂体进袭性肿瘤对替莫唑胺的反应。与MGMT染色相关(低、中、高);有反应(黑色);无反应(白色)。反应被定义为肿瘤消退;无反应是指无肿瘤消退(包括肿瘤大小稳定的患者)。免疫组化（IHC）已成为在进袭性垂体肿瘤(APT)中评估肿瘤MGMT的首选方法，且应由神经病理学专家进行。然而，关于它的临床应用还存在一些争议。尽管肿瘤的MGMT水平较低，但对TMZ的反应较差。相反，有中或高水平的MGMT的部分患者却反应良好。MGMT表达与TMZ反应缺乏一致性，部分原因可能是方法学问题。长期固定组织，使用不同的固定方法，偶有的肿瘤异质性，抗体或检测系统敏感性低，(血管内皮细胞)缺乏内部阳性对照，可能导致假阴性结果。此外，由于随着时间的推移MGMT状态可能发生变化，或者作为在采集肿瘤进行分析和TMZ给药之间的干预治疗的结果，可能会出现缺乏相关性的情况。除了少数例外，原发性和复发肿瘤之间的MGMT蛋白水平没有显著变化。但放射治疗(RT)可能会影响MGMT状态，4例中有3例患者在接受放射治疗（RT）后发现蛋白染色从低(<10%)到中/高(>10%)水平。已经有人尝试耗尽MGMT水平，从而提高药物疗效，并在实验动物中取得成功。O6-苄基鸟嘌呤是一种与修复蛋白结合并使其失活直至合成新的MGMT蛋白的化合物，在体外它显著提高了对DNA烷基化药物的敏感性。遗憾的是，当O6 -苄基鸟嘌呤和TMZ全身性给药时，O6-BG不仅增强了肿瘤组织中烷基化剂的活性，还增加了其对造血的毒性。同样，旨在通过强化TMZ给药剂量(1周给药1周停药，4周中有3 周强化治疗，或每日给药)，以减少胶质母细胞瘤中储存的MGMT的临床试验，也引起了更多的副作用，特别是严重的白细胞减少症，而没有提高疗效。由于只有少数的APT患者接受不同于标准的28天中有5天接受TMZ治疗的TMZ治疗方案，因此对于更大剂量的TMZ治疗的有效性和安全性，尚无法得出结论。目前，MGMT状态可以作为APT中TMZ治疗后长期反应和生存的预后标志物。在补救性治疗的背景下，无论MGMT的状态如何，治疗试验目前被认为是合理的。随着新的替代治疗方式的出现，重要的是要对确定MGMT状态的最佳的方法达成共识是，以便选择最有可能从TMZ治疗中获益的患者来进行这样的治疗。与MGMT状态无关，临床上功能行肿瘤比无功能性肿瘤更可能对TMZ有反应，45%相比17%。这一差别的基础尚待解释。此外，与进袭性垂体腺瘤（APA）相比，垂体癌（PC）对替莫唑胺（TMZ）治疗的反应可能与APT是一样的，在MGMT状态方面，两隔队列间无差异。3.2 DNA错配修复蛋白(MMR)相比有完整的错配修复蛋白（MMR）的细胞，缺乏错配修复蛋白（MMR）的细胞对甲基化药物的敏感性差100倍。在缺乏MMR的情况下，不被识别的O6 -MeG -胸腺嘧啶的错配，修饰的DNA被接纳，细胞以广泛的突变形成为代价而存活。Lynch综合征是一种有癌症倾向的综合征，由四种DNA 错配修复蛋白（MMR）蛋白之一的种系突变引起：MLH1 (占40%)， MSH2 (占40%)， MSH6(占5%)和PMS2(占<5%)。Lynch肿瘤显示微卫星不稳定性(MSI)，随之突变率增加，主要是短DNA的插入/缺失重复。该综合征导致结肠癌、(女性)子宫内膜癌以及其他部位的癌的风险较高。最近报道了一例由MSH2种系突变引起的Lynch综合征患者的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌。垂体癌迅速发生对TMZ的耐药性。无论MGMT启动子甲基化状态如何，在有MSH6突变的胶质瘤中，对TMZ耐药的MMR缺陷的影响得到了支持。此外，当接受TMZ治疗时，对一例胶质母细胞瘤患者还观察到伴随MSH6表达的缺失，以及一例泌乳素瘤在MGMT水平持续低的情况下转变为垂体癌，有对治疗控制的逃逸。有三项研究检测了APT中MMR的表达。Hirohata等发现13例肿瘤中有4例对TMZ治疗反应较差，MSH6染色缺失。Zacharia等在3个肿瘤中的3个都发现有MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达。所有患者的MGMT都较低，TMZ联合卡培他滨治疗均有疗效。Bengtsson等在21例APT中发现20例MLH1、MSH2和MSH6染色正常，但Lynch综合征患者除外。因此，MMR蛋白的体细胞突变在APT中似乎并不常见，尽管还没有研究有系统地检测MMR蛋白在复发肿瘤中的作用以及在TMZ治疗下逃逸控制的情况。在胶质母细胞瘤中，在使用TMZ治疗后复发的肿瘤中发现了MSH6体细胞突变，表明该基因易受TMZ诱导突变的影响。有趣的是，使用PD-1免疫检查点抑制剂(ICI) 派姆单抗（pembrolizumab）治疗后，MMR缺陷肿瘤的诱导可能比在结肠癌中会遇到的MMR-充足的肿瘤获得更好的临床结果。Lin等最近描述了一种特殊的对双重免疫治疗的反应，这种反应发生在TMZ治疗后有进展的有高度突变的分泌ACTH的垂体癌中。MMR缺陷性肿瘤的特征是高突变负荷，导致大量突变蛋白可能刺激免疫系统。3.3基底切除修复(BER)N7 -鸟嘌呤和N3 -腺嘌呤的甲基化，占TMZ引起的所有甲基化的80%以上，很快被BER修复，从而抵消了TMZ诱导的DNA损伤。DNA甲基嘌呤-N -糖基化酶(MPG)，又称为烷基嘌呤-DNA-N -糖基化酶(ANPG)，是BER的关键酶(图1)。在对TMZ耐药的胶质母细胞瘤细胞系中，发现ANPG基因的静默可减弱TMZ诱导的DNA损伤的修复，增强细胞凋亡。在胶质母细胞瘤患者中，强核性ANPG染色可导致较差的总体生存率。此外，患有MGMT未甲基化肿瘤(对应于高MGMT蛋白)的患者，根据标准的Stupp方案，使用TMZ治疗，发现APNG阴性的肿瘤的总体生存率有增加的趋势。这一发现表明，ANPG表达低本身可能会对TMZ产生更好的反应。作者认为，IHC对APNG表达的评估可能有助于选择可能对TMZ治疗有反应的胶质母细胞瘤。据我们所知，还没有研究检测过APNG在APT患者中的表达。AP内切酶(APE1)是BER的另一个关键酶(图1)。在体外，APE1失活增加对烷基化药物的敏感性。硝基喹啉（Nitroxoline）是一种治疗尿路感染的抗生素，最近发现它可以降低APE1的表达，并诱导胶质母细胞瘤细胞系的凋亡。在患有TMZ耐药的胶质母细胞瘤的小鼠中，硝基喹啉可以抑制肿瘤生长，延长生存期。作者推测硝基喹啉可能是未来对TMZ耐药的脑肿瘤患者临床试验的候选药物。最后，另一种BER酶，DNA聚合酶，使用(聚乙二醇poly(二磷酸腺苷ADP-核糖ribose)聚合酶(PARP)抑制剂会导致胶质母细胞瘤对烷基化化疗敏感。在APT中，修正的BER系统在原发的和/或获得性的TMZ耐药中的潜在作用仍有待解决。4 TMZ治疗的患者选择替莫唑胺（TMZ）在虽然接受过手术、放疗和最佳剂量的常规药物治疗(多巴胺激动剂、生长抑素类似物)，但仍继续增长的进袭性垂体肿瘤（APT）的治疗中有得到认可的作用。对这类患者，TMZ可减少约40%的肿瘤负荷，并延长生存。尚不清楚在何种程度上早期使用TNZ将有利于长期生存。在有限数目的患者中，该药已被优先用于放疗。有人可以争辩认为，在快速生长的肿瘤威胁视力，或导致阻塞性脑积水时，与放射治疗(RT)相比，使用TMZ可以更快地实现肿瘤消退。在一个病例报告中，TMZ作为手术的替代选择,成功地治疗了一个对卡麦角林耐药的泌乳素巨腺瘤。该患者曾拒绝手术，因为手术被认为有很高的手术并发症风险。Whitelaw最近提出，有合并症的虚弱的患者可以选择TMZ治疗，而不是进行手术或放射治疗（RT）。在这些患者中，3个月的TMZ试验是合理的。对肿瘤MGMT状态的了解也可能影响在非补救性临床背景下启动TMZ的决定。另一个潜在的早期使用TMZ的指征是肿瘤好转后重新恶化（relapse）和肿瘤残留快速生长，组织学标志物表明对常规治疗的反应较差(Ki-67 > 10%，广泛的p53阳性，和/或有丝分裂计数高)。在这种情况下，有指证TMZ治疗联合(如果未达到最大放射治疗剂量)放射治疗（RT）。TMZ和RT在体外具有协同效应，这一观察结果为Stupp方案作为治疗胶质母细胞瘤的标准方案奠定了基础。该方案已应用于19例反应良好的APT患者，在ESE调查报告的14例患者中，71%相比34%的患者获得部分或完全的复原（regression）。患有进袭性差异肿瘤（APT）的儿童是一个特殊的挑战，因为成长中的个体的大脑对如认知能力下降、卒中和继发脑瘤等辐射的负面影响更为敏感。TMZ被成功地用于一例13岁患有进袭性泌乳素瘤的男孩，以延迟使用放疗。需要更多的资料来确定是否应该在儿科患者接受放射治疗（RT）前使用TMZ。单发/少量转移瘤可作为局部治疗的人选，以延长疾病控制期。Landman等报道一例患有促肾上腺皮质激素垂体癌的女性患者，在手术和局部放疗治疗颅脑脊髓转移瘤21年后情况良好。作者回顾另外7例在手术和/或放疗后以及1例在化疗栓塞转移瘤后生存1-4年的促肾上腺皮质激素垂体癌患者。在另一个病例中，在切除股骨颈的转移瘤后，ACTH水平从>4000降至150 ng/L。患者在1.5年后文章发表时病情稳定。特别是若在之前的治疗后垂体肿瘤仍得到控制，在开始TMZ之前，可以考虑局部治疗转移瘤。大多数患者最终会对TMZ产生耐药性，因此细胞毒治疗可以推迟到有病情进展时再进行。5.复发肿瘤的替莫唑胺复用治疗替莫唑胺复用（rechallenge）常被用于治疗MGMT启动子甲基化的复发胶质母细胞瘤，而其在进袭性垂体肿瘤（APT）中的价值似乎是有限的。表1详细介绍了9例在TMZ治疗后出现进展或好转后重新恶化(relapse)后给予第二次的TMZ治疗的患者。总的来说，在对第二次的TMZ治疗有反应的患者中，与第一次治疗时相比，肿瘤的缩小并不明显，而且在第一次治疗后较晚复发的似乎比较早出现复发的有更好的反应。此外，肿瘤MGMT含量低似乎与接受第二疗程的TMZ治疗后更有可能产生有益的效果有关。表1接受第二次TMZ治疗至少3个月的患者的进袭性垂体肿瘤（APT）的反应。
在报道的TMZ复用治疗效果的其他研究中，其结果只是简单地概述；包括MGMT状态，治疗持续时间，以及TMZ停药后到出现进展的时间等肿瘤特征都没有被详细描述。在意大利多中心研究中，4例患者接受了第二次的TMZ治疗，主要是与其他药物联合使用(TMZ +卡培他滨+2次手术)；TMZ +卡培他滨+ 帕瑞肽（pasireotide）；TMZ +帕瑞肽（ pasireotide）；TMZ随后接着用依托泊甙[etoposide])。在疾病进展后，前3例患者分别生存了51个月、21个月和21个月。在法国国家研究中，5理患者在第一次TMZ治疗0-7年(中位数2年)后有肿瘤复发时第二次TMZ治疗失败。Bilbao等报道一例泌乳素细胞垂体癌，在TMZ第一次治疗后出现了明显的肿瘤消退，而在TMZ停药10个月后，病情进展时对第二次TMZ治疗没有任何反应。最后，一位患有分泌泌乳素的垂体癌患者在数年内多次接受TMZ治疗，与颅内肿瘤的稳定有关，而全身性转移则有进展。在另外两例患者中，TMZ复用后未获得放射影像学上的复原。综上所述，根据现有的资料，似乎可以考虑进行第二次3个月的试验，虽然其效果较差，特别是在稍后复发和MGMT状态较低的肿瘤中。6.替莫唑胺治疗后的生存现有的关于替莫唑胺（TMZ）治疗后进袭性垂体肿瘤（APT）生存率的数据是多变的，很难进行比较(表2)。尽管使用TMZ治疗，APT的生存率较差，且有很大比例的对TMZ有反应的患者有肿瘤复发。TMZ有反应者的生存率高于无反应者的，且随着治疗周期的延长，改善无进展生存率的趋势并不显著。MGMT表达低可预测对治疗有较好的反应和较长的生存期。表2. TMZ治疗后进袭性垂体肿瘤（APT）的生存期。7.联合治疗有关替莫唑胺（TMZ）联合其他治疗药物的报道较少。TMZ联合卡培他滨已成功用于4例进袭性促肾上腺皮质激素肿瘤，2例持续完全缓解，2例部分消退。然而，也有报道使用TMZ和卡培他滨联合治疗有放射影像学上疾病稳定和疾病进展(表3)。在ESE队列中，TMZ也与沙利度胺(疾病稳定)和BCNU(疾病进展)联合使用。表3已发表的替莫唑胺联合其他治疗药物治疗侵袭性垂体肿瘤和垂体癌的病例。
基于临床前研究和其他类型的癌症中的成功应用，TMZ联合新的靶向治疗已被用于孤立的病例有不同的结果。VEGF（血管内皮生长因子）靶向治疗包括针对VEGF或VEGF受体(VEGFR)的抗体，并通过抑制血管生成、诱导上皮细胞凋亡、直接靶向表达VEGF的肿瘤细胞和调节免疫系统来发挥作用。报道的6例VEGF靶向治疗联合TMZ治疗的APT病例，其中5例对贝伐珠单抗或阿帕替尼（apatanib）治疗有效(表3)。在4例有反应的病例中，首次使用的TMZ与贝伐珠单抗同时给药。1例使用贝伐珠单抗和TMZ联合治疗的在TMZ首个疗程中显示有疾病进展。此时，不推荐使用TMZ的联合治疗作为TMZ单药治疗试验前的先期治疗，但是还需要进一步的研究来证实这种功效和安全的组合方法。8.未来的发展方向考虑到这些肿瘤的罕见性，联合治疗和新的治疗方案的临床经验是有限的，同时，虽然这些治疗方案有潜在的作用，但需要进一步的研究来确定治疗反应的预测因素。对其他类型的癌症的治疗管理经验已经强调了肿瘤分子分析的作用，以确定靶区分子特征和指导治疗决策。进袭性垂体肿瘤（APT）的常规分子分析可能有助于开发新的治疗策略和提高对这些肿瘤的治疗水平。确定免疫检查点抑制剂(ICI)在治疗流程中的作用将是进袭性垂体肿瘤（APT）治疗管理中令人兴奋的前沿之一。支持在APT中使用ICI治疗的证据来自于显示功能性垂体腺瘤中PD-L1表达的垂体瘤中有PD-L1和CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞的表达的临床前研究 。PD-L1表达与激素水平和Ki-67相关。有2例报道应用ICI治疗APT。一例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌显示对后部分对TMZ有反应后的复发行双重ICI治疗有显著的反应,然而的另一个病例是有缺乏MMR（错配修复）的部分对TMZ治疗有反应的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤复发后接受抗-PD-1免疫检查点抑制剂（ ICI）单药治疗没有反应。最近，人们开始关注免疫治疗和化疗的时机，以及它们之间的相互关系，以及这可能会对两种治疗中的任一种的反应产生怎样的影响。TMZ的免疫调节作用可能具有重要的临床意义，并代表着一种新的研究途径。在胶质母细胞瘤和胶质瘤中，研究了TMZ与免疫微环境的相互作用和对免疫治疗的反应。TMZ可引起全身免疫抑制、肿瘤浸润淋巴细胞耗竭和PD-L1表达下调，这些效应在高剂量方案下似乎更为显著，并可能损害对免疫检查点抑制的反应。在小鼠胶质母细胞瘤模型中，由于TMZ的免疫抑制作用，单纯的全身TMZ联合抗PD -1治疗效果不如(作为一种植入于颅内肿瘤附近的聚合物的)局部的TMZ治疗。对其他癌症的研究表明，免疫治疗后的全身化疗的反应有改善。另一方面，TMZ可能使垂体肿瘤对免疫治疗敏感。TMZ与复发肿瘤的高突变表型有关，人们普遍认为肿瘤的突变负荷预示着对如黑色素瘤和非小细胞肺癌等肿瘤的免疫治疗的反应。这可能有助于在以上所述的对全基因组测序显示在TMZ治疗后有经典的TMZ超突变特征的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者的免疫治疗中有良好反应。9结论替莫唑胺（TMZ）是一种有效的进袭性垂体肿瘤（APT）的治疗方法，可显著改善了患者的预后。然而，需要仔细考虑与其他通常需要控制肿瘤生长的多模式治疗相关的TMZ的使用和时机。在这一具有挑战性的队列患者中，重要的是任何治疗决策都必须由多学科专家小组作出。在未来几年中，肿瘤分子分析将越来越多地用于治疗管理。此外，希望也能确认其他积极的治疗方法，以控制TMZ治疗后不可避免的肿瘤进展。联合治疗的作用和最佳的治疗顺序也将是未来研究的一个重要的重点所在。
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