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在过去几十年的研究中，已有大量研究证明人体衰老和线粒体功能的变化有着密不可分的关系。而通过NAD+前体化合物NMN（即β-烟酰胺单核苷酸，美国Herbalmax公司推出的成熟型NMN产品瑞维拓的关键成分）恢复线粒体能量，达到抑制衰老的目的也是如今衰老和寿命干预研究界拥有最多证据支持的方式之一。下面这篇论文正是从线粒体复兴的角度详细探讨NMN对神经血管保护的作用机理。 线粒体为人体提供细胞所需的能量。随着年龄的增长，线粒体变得越来越功能失调。挪威奥斯陆大学、丹麦哥本哈根的大学与美国马里兰州巴尔的摩市国立卫生研究院的科学家一项最新研究表明，流行的NMN可能在恢复健康血流和神经血管健康的背景下使线粒体恢复活力。 线粒体是细胞的“发电站”，并提供人体细胞运行所需的能量。随着年龄的增长，线粒体功能失调和效率越来越低，它们以自由基的形式产生过多的“废物”，这些“废物”在细胞内部游动、并损坏其中的细胞机制。 线粒体依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的供应来产生一种称为三磷酸腺苷（ATP）的细胞能量形式。NAD+是在所有活细胞中发现的一种辅酶，它是二核苷酸，这意味着它由通过其磷酸基团连接的两个核苷酸组成。一个核苷酸含有腺嘌呤碱基，另一个核苷酸含有烟酰胺。 在新陈代谢中，NAD+促进氧化还原反应，将电子从一个反应带到另一个反应。这意味着NAD +在细胞中以两种形式存在：NAD+是一种氧化剂，它吸收其他分子中的电子以使其还原为NAD+H。然后，NAD+H可以成为还原剂，将其携带的电子转移出去。 电子的转移是NAD+的主要功能之一，尽管它也执行其他细胞过程，包括充当酶的底物，这些酶在翻译后修饰中从蛋白质中添加或去除蛋白质的化学基团，执行细胞信号转导，调节新陈代谢，促进DNA修复，并参与细胞内的许多其他功能。很简单，没有NAD+及其支持的前体，生命将是不可能的。 不幸的是，随着年龄的增长，人体内可以使用的NAD+水平大大下降。NAD+降低的原因有多种，包括炎症信号分子和对NAD+分子的氧化损伤。NAD+下降的主要原因之一是CD38酶，它存在于炎症源中，包括衰老细胞释放的分泌物[1-3]。 有人提出阻断CD38的活性可能是恢复NAD+水平从而改善健康的一种方法。确实，这似乎具有一定的优点，因为对小鼠进行CD38缺陷研究的结果表明，由于线粒体沉默调节蛋白SIRT3调节的保护作用，随着年龄的增长，线粒体功能障碍的发生率会降低。 由于恢复老年小鼠甚至人类中可用的NAD +的水平似乎是有好处的，因此现在有各种各样的研究人员正在寻找将其运用于临床的方法。 现在，研究人员选择通过直接增加衰老小鼠的NAD+水平来解决与年龄相关的NAD+下降的问题，希望恢复健康的血液流动和神经血管健康[4]。 研究人员用NAD+前体烟酰胺单核苷酸（NMN）处理了老年小鼠两周，然后将这些小鼠中的基因表达与未给予NMN的年轻和老年小鼠进行了比较。 幼小动物和老年动物之间的基因表达存在差异。共有590个基因受到了影响；NMN的治疗将这些基因中的204种逆转回了年轻的表达水平。NMN增加了老年小鼠中NAD+的水平，进而促进了Sirtuin SIRT1（已知的长寿相关基因）的激活。本质上，NMN似乎可以显着逆转表观遗传学变化，即随着年龄增长而发生的基因表达变化。 进一步的分析表明，与线粒体复兴相关的基因促进了NMN的神经血管保护作用，并且它参与了抗炎和抗凋亡途径。 衰老引起的神经血管单位的结构和功能改变导致神经血管偶联反应受损，脑血流失调和神经炎症增加，所有这些均对与年龄有关的血管认知障碍（VCI）的发病机理起重要作用。 越来越多的证据表明，随着年龄的增长，NAD+可用性的下降在与年龄有关的神经血管和脑微血管功能障碍中起着至关重要的作用。 研究人员最近的研究表明，恢复老年小鼠的细胞NAD+水平可以抢救神经血管功能，增加脑血流量并改善认知任务的表现。为了确定恢复细胞NAD+水平对神经血管基因表达谱的影响，对24个月大的C57BL/6小鼠进行了烟酰胺单核苷酸（NMN）干预，持续2周。 研究人员鉴定了590个基因在老年神经血管单元中差异表达，其中204个通过NMN治疗恢复了年轻的表达水平。NMN治疗的转录足迹表明，增加的NAD+水平会促进神经血管单元中SIRT1的激活，这通过分析差异表达基因的上游调节子以及分析已知SIRT1依赖基因的表达来证明。 途径分析预测，NMN的神经血管保护作用是通过诱导涉及线粒体复兴，抗炎和抗凋亡途径的基因来介导的。 研究人员以线粒体为目标的干预措施的最新研究结果表明，线粒体的复活是恢复神经血管健康和改善衰老中脑血流的关键机制。 结论 线粒体功能障碍似乎是衰老的重要驱动力，可以延迟甚至逆转这种功能障碍的疗法在有效治疗与年龄有关的疾病的斗争中可能被证明是非常有益的。如果这些鼠类结果可转化为人类，那么NMN是使线粒体恢复活力的一种潜在方法。 参考文献 [1] Camacho-Pereira, J., Tarragó, M. G., Chini, C. C., Nin, V., Escande, C., Warner, G. M., … & Chini, E. N. (2016). CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through an SIRT3-dependent mechanism. Cell metabolism, 23(6), 1127-1139. [2] Schultz, M. B., & Sinclair, D. A. (2016). Why NAD+ declines during aging: It’s destroyed. Cell metabolism, 23(6), 965-966. [3] Clement, J., Wong, M., Poljak, A., Sachdev, P., & Braidy, N. (2018). The Plasma NAD+ Metabolome is Dysregulated in ‘normal’ Ageing. Rejuvenation research, (ja). [4] Kiss, T., Giles, C. B., Tarantini, S., Yabluchanskiy, A., Balasubramanian, P., Gautam, T., … & Farkas, E. (2019). Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation promotes anti-aging miRNA expression profile in the aorta of aged mice, predicting epigenetic rejuvenation and anti-atherogenic effects. GeroScience, 41(4), 419-439. |
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