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肠道微生物的爪子竟然也伸向了精子，影响人类的繁殖。 近日，广东工业大学的赵子建教授、李芳红教授和陈浩教授团队，联合南京医科大学的姚兵教授团队等研究机构，在著名期刊Gut上发表一项重要研究成果[1]。 他们发现，被高脂食物扰乱的肠道微生物，会导致精子数量和活力显著下降。而且他们在临床上也观察到了这种相关性。 究其背后的原因，原来失衡的肠道微生物不仅会增加附睾炎症水平（影响精子的运动能力），还会导致睾丸中细胞的线粒体功能相关基因，以及减数分裂相关基因的表达显著下降（影响精子的形成）。 这是科学家首次发现肠道微生物能影响生育能力。论文的第一作者为丁宁博士。 人类的生育能力在下降（其实，生育意愿也在下降）。这是一个不争的事实。 早在2017年，就有科学家注意到，从1973年到2011年，西方国家男性的精子浓度下降50%，而且这种下降的势头没有放缓的趋势[2]。 在短短的38年之内，出现如此大的跌幅，应该不是遗传的锅。科学家把矛头指向环境毒素、温度、压力、吸烟、饮酒和饮食结构的变化等环境因素[3，4]。 另外，随着肥胖在全球范围内大规模流行，临床研究发现，脂肪的过度积累对男性的生殖能力也有不利的影响[5，6]。我们都知道，肥胖在全球范围流行，与高脂/高糖的西式饮食方式的流行脱不开关系。 说起高脂饮食，我们很快就能想到肠道微生物。饮食对肠道微生物的影响，与肥胖[7]、糖尿病[8]和癌症[9]等多种疾病的发生有关。 那么高脂饮食能否通过改变肠道微生物影响男性的生育能力呢？ 这正是赵子建教授团队思考的问题。 ▲ 论文首页 为了研究高脂饮食对精子形成和运动的影响。研究人员首先养了两群小鼠，一群用含脂量高达45%的高脂饮食喂养，另一群用的是脂肪含量正常的食物喂养。 与研究人员预料的一样，高脂饮食让小鼠长胖了，胆固醇升高了，血糖也高了，代谢乱的一塌糊涂。再看看肠道微生物，也失衡了，和之前报道的变化基本一致[10]。 再看看高脂饮食组小鼠的精子状况，确实让人担忧，精子浓度下降了，运动能力也降低了。 ▲ 高脂饮食（HFD）对精子数量和活力的影响 上面的这个实验，只能说明高脂饮食同时影响了肠道微生物和精子的质量，不能说明三者之间存在一条因果关系链。 为了证明是肠道微生物的变化影响了精子的质量。研究人员将高脂饮食小鼠的肠道微生物移植给了正常饮食的小鼠，同时也将一组正常饮食小鼠的肠道微生物移植给另一组正常饮食的小鼠，作为实验的对照组。 显然，通过这个实验就可以排除高脂饮食自身，及其导致的代谢紊乱对精子的直接影响。 在肠道微生物移植结束之后，研究人员发现，移植高脂饮食喂养小鼠的肠道微生物，确实会导致精子浓度和运动能力大幅下降，同时伴有生精小管内生精细胞的明显减少。 ▲ 粪便移植后，小鼠的精子数量和活力的变化 移植高脂饮食小鼠的肠道微生物，对接受移植小鼠的体重、饮食、能耗、血糖水平、血脂水平等没有显著影响。 以上的发现足以证明，高脂饮食诱导的肠道微生物失衡会导致雄性生育能力下降，而且与高脂饮食引起的代谢紊乱无关。 那高脂饮食究竟改变了哪些肠道微生物呢？ 丁宁博士等分析发现，从纲和目的层面来看没啥差别。不过，再往下分类的话，就会发现拟杆菌科（Bacteroidaceae）和普雷沃菌科（Prevotellaceae）有一些重大变化。从属的层面看，高脂饮食移植组小鼠肠道中，拟杆菌（Bacteroides），普列佛氏菌（Prevotella），里肯氏菌（Rikenella）和乳杆菌（Lactobacillus）显著增加，AF12的丰度下降。 ▲ 从属的层面看肠道微生物的变化 高脂饮食扰乱肠道微生物影响精子质量的因果关系很清晰了，那这种现象在人体中存在吗？ 紧接着研究人员分析了22-45岁的健康男性或不孕男性（弱精症、少精症、畸形精子症）的精液、血液和粪便样本。发现拟杆菌属（Bacteroides）-普雷沃菌属（Prevotella）的联合丰度，与精子活力呈负相关。 深入分析发现，普雷沃菌属的优势种P. copri可能是造成生精缺陷的重要菌种。有趣的是，P. copri在患者体内的丰度呈现出两个极端，要么是小于3%，要么是高达15%-80%。 总体上看，精子活力与P. copri的丰度之间的负相关性在统计学上并不显著，但是一旦把这两个丰度群体分开，差异立马就出来了。P. copri丰度大于15%时，P. copri的丰度与精子的活力强烈负相关；P. copri丰度小于3%时，观察不到相关性。 这意味着，只有高峰度的P. copri才会影响精子的质量。 ▲ P. copri丰度与精子活力之间的关系 随后，研究人员发现，高脂饮食导致的肠道菌群失衡子所以会影响精子的质量，是因为引起了局部炎症，尤其是附睾炎症。附睾可是精子成熟并获得活动能力的关键位置。 此外，高脂饮食导致的肠道菌群失衡，还改变了睾丸基因的表达。有716个基因的表达变化大于两倍。它们与氧化途径、蛋白质运输、类固醇的合成、蛋白质的加工，以及线粒体的功能密切相关。甚至那些参与减数分裂的基因的表达也下调了。 难怪精子浓度低。 难怪精子活力差。 总的来说，这个研究首次发现肠道微生物会影响雄性的生育能力，拟杆菌属和普雷沃菌属可能与此密切相关。 换句话说，这个研究可能发现了男性不育的一个新原因，也为治疗男性不育提供了一个新思路：恢复肠道微生态。 编辑神叨叨 读者朋友们，全体奇点糕又用三个月的时间，精心打造了一档音频课程——《小细胞肺癌8讲》。这个课程不长，只有8讲，全部听下来只需要80分钟。 后续，我们还会推出更多细分疾病领域的前沿进展课程。我们给这个系列取名叫「Spark」。作为「Spark」项目的开山之作，这套《小细胞肺癌8讲》的课程目前仅售9.9元。您只需要花一分钟的时间仔细填写认证信息，就可以用9.9元获得原价39.9元的课程。 值得一提的是，我们还为这套课程配备了少量纸质版讲义，购买了课程的用户可以加主编的微信（下面有二维码），免费申领。存量不多，大家先到先得。 除此之外，购买课程的用户还可以参与Spark奖学金计划。获得「Spark之星奖」的用户，可以赢取1000元奖学金。 参考资料： [1].Ding N, Zhang X, Di Zhang X, et al. Impairment of spermatogenesis and sperm motility by the high-fat diet-induced dysbiosis of gut microbes[J]. Gut, 2019. [2].Levine H, Jørgensen N, Martino-Andrade A, et al. Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis[J]. Human reproduction update, 2017, 23(6): 646-659. [3].Virtanen H E, Jørgensen N, Toppari J. Semen quality in the 21 st century[J]. Nature Reviews Urology, 2017, 14(2): 120. [4].Skakkebaek N E, Rajpert-De Meyts E, Buck Louis G M, et al. Male reproductive disorders and fertility trends: influences of environment and genetic susceptibility[J]. Physiological reviews, 2015, 96(1): 55-97. [5].Chavarro J E, Toth T L, Wright D L, et al. Body mass index in relation to semen quality, sperm DNA integrity, and serum reproductive hormone levels among men attending an infertility clinic[J]. Fertility and sterility, 2010, 93(7): 2222-2231. [6].Bieniek J M, Kashanian J A, Deibert C M, et al. Influence of increasing body mass index on semen and reproductive hormonal parameters in a multi-institutional cohort of subfertile men[J]. Fertility and sterility, 2016, 106(5): 1070-1075. [7].Turnbaugh P J, Ley R E, Mahowald M A, et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest[J]. nature, 2006, 444(7122): 1027. [8].Qin J, Li Y, Cai Z, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes[J]. Nature, 2012, 490(7418): 55. [9].Tanoue T, Morita S, Plichta D R, et al. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity[J]. Nature, 2019, 565(7741): 600. [10].Liu R, Hong J, Xu X, et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention[J]. Nature medicine, 2017, 23(7): 859. 本文作者 | BioTalker 欢迎大家去听音频 |
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