双环肽技术公司——Bicycle Therapeutics

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Bicycle Therapeutics于2009年成立，致力于双环肽偶联药物的研发，主要针对癌症等疾病进行治疗。2020年2月25日，Bicycle Therapeutics公司宣布，与Genentech公司达成一项战略合作协议，双方将共同基于Bicycle Therapeutics公司的专有双环肽技术平台开发新型肿瘤免疫疗法。

双环肽技术公司——Bicycle Therapeutics

by

TiPLab 木山

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基于双环肽技术的公司——Bicycle Therapeutics

双环肽技术

双环肽技术将两个短肽合成一个环状，通过一个骨架分子结合两端，形成两个环状几何结构。

双环肽既具备类似小分子药物的药理学特性，又具有以及类似抗体药物的靶向性。

双环肽大概由9到15个氨基酸组成，分子量约为1.5~2 kDa，因此具有类似小分子药物的灵活给药途径和快速组织渗透力。双环肽可以通过肾脏代谢清除，对肝脏和肠道的潜在毒性较小，减少对病人生理功能的不良影响。

双环肽的结构使得多个肽能够以高亲和力和选择性与靶标蛋白结合，且未发现有免疫原性。多数肽结构以多重折叠的状态存在，其中只有少数能够与靶蛋白结合。而Bicycle设计的分子骨架与肽链中的特定氨基酸能够形成化学链接，从而使得这些高亲和性的多肽能以特定状态结合到目标蛋白。而且由于化合物骨架的可延展性，双环肽能够组合成多种聚合形态，针对两个以上靶点进行多特异性“抗体识别”。

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Bicycle Therapeutics的诞生

Bicycle Therapeutics Limited成立于2009年，是从剑桥大学MRC(Medical Research Council)分子生物学实验室衍生出来的公司，其创始科学家为Gregory Winter爵士和Christian Heinis博士。其中Greg Winter爵士是单克隆抗体的先驱，并因发明用于识别“双环肽(bicycle)”的专有噬菌体展示筛选平台的技术而获得2018年的诺贝尔化学奖。

基于两位创始科学家的开创性工作，双环肽技术涉及噬菌体选择技术的应用，以鉴定和优化具有高靶标特异性和结合亲和力的稳定化学键合的环肽。

科学家们通过将DNA拼接到噬菌体基因组中，通过快速选择与所选生物靶标结合的噬菌体，可以鉴定多肽；在噬菌体表面上呈现出编码bicycle的线性肽之后，Greg Winter爵士在此基础上添加了环化步骤，使这些线性肽形成双环肽。

2020年2月25日，Bicycle Therapeutics宣布与罗氏旗下Genentech达成独家合作协议，共同开发和商业化基于其双环肽技术平台Bicycle®的新型肿瘤免疫疗法。根据协议，Bicycle负责药物发现和早期临床前开发，最终筛选出可以进入临床的候选药物；Genentech将负责候选药物的进一步开发和商业化。

2016年12月1日，Bicycle Therapeutics曾与阿斯利康在针对用于治疗呼吸、心血管和代谢疾病的双环肽类药物，也签订类似模式的协议。

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涉及双环肽技术平台的专利保护

自成立以来，Bicycle Therapeutics已经产生了大量的知识产权，其专利家族分别针对平台技术、新型支架、双环肽和相关结合物以及临床适应症等进行了保护，其中针对平台技术的专利家族为其核心技术的基础专利家族。 

2009年2月4日，MRC以GB0802079.4和GB0818399.8作为临时申请，递交了PCT专利申请PCT/GB2009/000301，在此基础上，MRC分别向EP、US和JP等多个专利局递交相应专利申请。该专利家族针对双环肽平台技术的噬菌体颗粒复合物、多肽-连接物化合物缀合物、核酸文库、制备方法等，从多个层面分别进行了有力的专利保护。

涉及噬菌体颗粒的复合物及其制备方法——EP2257624B9

EP2257624B9的独立权利要求1保护了一种包含噬菌体颗粒的复合物，该复合物包含多肽、编码多肽的核酸，以及连接多肽的连接体化合物，即支架。

独立权利要求8则保护了一种制备该复合物的方法，通过在连接物化合物和多肽之间形成至少三个共价键将连接物化合物与多肽连接起来。

这是Bicycle Therapeutics公司关于双环肽平台技术的基础专利，其中对噬菌体颗粒复合物的限定十分宽泛：只限定了其包含多肽、相应的编码核酸以及连接多肽的支架等形成双环肽基础结构的必要技术特征，缺少其中任何一项则无法形成双环肽；而对于制备复合物的方法，也只限定了进行反应的原材料，以及将多肽与支架通过至少三个共价键连接起来。

因此其竞争对手要想生产同类型产品，几乎没有绕开这项基础专利的可能性；剩下的一条路便是对这项专利进行无效。

于是在2013年1月，Pepscan公司就欧洲专利EP2257624提出了异议；2015年6月，欧洲专利局发布决定，保留该专利的权利，并驳回了Pepscan的异议。Pepscan随后提出了上诉，提交了证明材料，要求撤销专利的全部权利要求，而Bicycle随即要求驳回该上诉请求。欧洲专利局尚未就该上诉作出裁决。

涉及复合物遗传编码多肽核酸文库——EP2474613B1

EP2474613B1是EP2257624B9的分案，其中独立权利要求1保护了复合物的遗传编码多肽文库，其包含编码多肽的核酸，限定了该文库可以是mRNA展示、DNA展示、酵母展示、核糖体展示或细菌展示文库。

在双环肽的制备过程中，通过将DNA拼接到噬菌体基因组中，经过噬菌体鉴定，可以在噬菌体表面上呈现出编码Bicycles的线性肽。独权1中对于制备过程中关键的编码多肽核酸文库的限定同样非常宽泛，这使得竞争对手很难规避。

同样的，Pepscan在2015年4月就该专利提出异议；2017年2月，欧洲专利局发布了决定，以修改后的形式保留该专利，以维持这项专利。Pepscan随后提出了上诉通知，要求撤销其专利全部权利要求；Bicycle也提交了上诉通知书。欧洲专利局尚未就这些上诉做出任何决定。

涉及多肽-连接物化合物缀合物——EP2653543A1

EP2653543A1是EP2257624B9和EP2474613B1的分案申请，还处于在审状态。其中独权1涉及一种多肽-连接物化合物缀合物，限定了缀合物包含通过至少三个共价键连接至连接物化合物的多肽，多肽包含两个肽环，此外，限定了其特征在于所述缀合物可以特异性结合靶标抗原，但对具体的靶抗原未做限定。而双环肽结合靶标蛋白这一特性，正是双环肽偶联药物不可缺少的一种性质，可见目前的权利要求范围相当宽泛。

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从多重角度保护关键创新点的基础专利

双环肽平台技术是Bicycle Therapeutics公司创建的基础，因此针对其专利保护也至关重要。Bicycle therapeutics针对噬菌体复合物与制备方法、核酸文库、多肽-连接物化合物等三个方面，紧密结合其创新关键点，对其进行了严密的专利保护。

这种多角度的基础专利申请构成的专利网，不仅能够阻碍想要涉足双环肽这个领域的竞争对手，起到防御的目的；另一方面，也使专利家族本身的稳定性也得到了加强，之后可以利用这些权利发起主动的攻击。这在某种程度上也帮助Bicycle Therapeutics获得AstraZeneca和Genentech两家公司的投资合作。

对于这种以某项平台技术为基础的公司来说，基础专利的申请可以紧密结合其创新的关键点，获得尽可能宽泛的保护范围，并且从多重角度对竞争对手进行防守，从而获得最大的收益。

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