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河北医科大学第四医院重症医学科 张坤翻译 朱桂军校对 摘要 在重症患者中，肾脏替代疗法（RRT）是治疗重度急性肾损伤（AKI）的关键组成部分。 由于研究设计，患者人群，AKI定义和RRT指征存在显着差异，许多队列研究，荟萃分析和两项近期大型随机前瞻性试验结果对于RRT起始时间与患者结局之间的关系仍不确定。 因此需要基于现有分期标准加上同质化人群研究而获得的敏感性生物标志物的AKI病因特异性诊断，来评估不同时机（早期VS晚期）RRT对患者预后的影响。 背景 急性肾损伤（AKI）在重症患者中是非常严重的致命性并发症[1]。 AKI与增加的发病率，死亡率和医疗费用相关[2]。肾脏替代治疗（RRT）仍然是重症医学科（ICU）中AKI治疗的基石。然而，RRT是一把双刃剑，特别是对于治疗时机[3]。早期启动可以更有效地控制容量状态和电解质水平，更迅速地纠正酸碱失衡，适当地清除尿毒症毒素，并且可能防止随后的AKI引起的并发症[4]。在严重AKI发作之前启动RRT可能潜在地预防由液体过负荷，电解质 紊乱和全身炎症引起的肾脏特异性损伤和远隔器官损伤。然而，早期启动RRT也可能使那些本不需要RRT就能够恢复的AKI患者发生不必要的RRT相关并发症。这些并发症包括血流动力学不稳定，凝血障碍，血流感染，甚至与滤器膜生物性不相容而引起的炎症或氧化应激反应[5]。晚期启动RRT也许可以使患者的病情稳定或更充分地治疗潜在的疾病，从而避免不必要的肾脏支持[6]。然而，行动太晚可能存在延迟关键性治疗的潜在风险，并可能导致预后恶化。 RRT启动的时机与患者的预后：是盲人摸象吗？ Seabra等人分析了23项研究，包括5项随机对照试验（RCT），早期启动RRT表现出显著的生存获益。但是，观察到的获益主要在队列研究中，在RCT中尚未明确[7]。 Karvellas等人对13项观察性研究和2项小型RCT进行了荟萃分析。他们也在早期启动RRT组中的28天生存率中显示出显著的益处[8]。相比之下，一项大样本循证系统纳入了多数最近发表的研究，结论是早期RRT没有改善患者的生存率或减少ICU时间或住院时间[9]。这些不一致的结果是由于研究质量，偏倚，患者异质性（例如内科与外科手术患者），各种AKI定义和亚型之间的差异以及临床医生决定启动RRT的截止点不同（例如，尿量，代谢变量，AKI严重性或与特定事件的时间关系）[8-10]。 基于尿量和血清肌酐水平测定的AKI定义已经逐步精确的用于AKI诊断，预后判断和相关研究。 2004年专家小组先后提出了风险，损伤，衰竭，丧失和终末期（RIFLE）肾病标准，[11] 2007年AKI网络（AKIN）标准[12]和2012年“改善全球肾脏疾病预后” （KDIGO）AKI标准[13]。 应用这些RIFLE，AKIN或KDIGO标准来评估与RRT启动的早期或晚期相关的患者结局的研究总结在表1和表2 [14-23]中。 观察性研究显示接受早期RRT的患者有更好的疗效，但在RCT中尚未得到证实[14-23]。 值得注意的是，许多研究是回顾性的，或者由于预干预组的显着差异，在假设检验中容易出现I类错误[9]。        AKIKI和ELAINE研究：有何慰藉？ 两项最近发表的大型前瞻性RCT，AKIKI研究[23]和ELAIN研究[24]已经评估了不同RRT时机对于没有潜在致命并发症的AKI患者预后的影响。 AKIKI和ELAIN研究内容在表3中概述。AKIKI试验[23] 入选了ICU内620名进行机械通气和/或儿茶酚胺输注的KDIGO标准AKI 3期患者。在早期和延迟的RRT之间没有发现60天死亡率的显着差异。 ELAIN研究[24]入选了ICU内231名KDIGO标准AKI 2期并且血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）水平高于150ng / ml的患者。与延迟治疗相比，早期策略导致90天死亡率降低，肾功能恢复更快，住院时间明显缩短。 两个研究之间的差异结果令人困惑，但可以通过重要的方法学差异来解释。首先，AKIKI研究在25个月内，31个ICU中筛选了以内科患者为主的5528名患者，最终随机分配620（11％）个受试者。 ELAIN研究是在同一时期进行的单中心研究，仅筛选604名几乎完全是术后和创伤患者，其中231名（38％）入组。这显示了潜在的患者选择，混杂因素和治疗偏倚。第二，ELAIN研究中的延迟组患者启动RRT时间比ELAIN研究延迟组“更早”（25.5小时vs 57小时）。 ELAIN研究中RRT起始时间的适度差异也难以与观察到的阳性预后结果相一致。第三，两项研究的患者均包括不同的疾病严重程度和AKI病因。在AKIKI研究中排除难治性肺水肿患者，但其占ELAIN试验患者的四分之三。 ELAIN研究中患者具有更多的非肾脏器官功能障碍（正如入选时更高的SOFA评分所示）。此外，脓毒症AKI与术后AKI存在不同的病理生理学和预后。第四，根据应用的AKI定义，进入AKIKI试验的患者都至少有“肾功能衰竭”（KDIGO第3期AKI），而延迟的ELAIN治疗组则仅有AKI 3期。因此，在ELAIN研究中接受早期治疗的患者被包括在“较不严重”的AKI中，这可能是预后受益影响。第五，最初的RRT模式由入选的AKIKI研究者决定，这导致连续和间歇性RRT技术的混合。相比之下，ELAIN研究中的所有患者均以连续静脉血液滤过透析开始，大部分患者转为日常持续低效透析。后者的技术从未在AKIKI患者中使用。各种RRT方式之间的液体和代谢动力学差异可能已经在大量患者中确定了血液动力学评估，治疗和预后。最后，在AKIKI研究中分配到晚期治疗的患者中将近有一半没有接受RRT。与早期（48.5％）或晚期（61.8％）RRT患者相比，该队列死亡率最低（37.1％）。尽管对疾病基线严重程度进行了调整，但应考虑到研究方案相关患者选择和研究方案规定的RRT延迟对结局的影响[25,26]。     STARRT-AKI试验：又是盲人摸象？ 除了上述两项RCT之外，另一项正在进行的大型多国，多中心RCT，“标准与加速启动肾脏替代治疗急性肾损伤（STARRT-AKI）”研究值得关注。 STARRT-AKI研究旨在全球范围内招收大量患者（全球超过60个中心的2866名受试者），因此预计比AKIKI和ELAIN研究的代表性更高。 此外，本研究中早期或延迟启动RRT的选择将分别由“KDIGO第2阶段”或“特定临床标准”确定，这更接近于目前的ICU实践[27]。 虽然血浆NGAL用于评估AKI进展的可能性或RRT起始的最佳时机，具有低的指示作用 [27]，但没有选择生物标志物进行筛选或风险分层的事实可能是该研究的潜在不足。 现实意义和前景：我们呼吁通用的AKI定义！ AKI是具有许多潜在风险（败血症，缺血或中毒）触发的复杂疾病。 肾前性，肾性和肾后性疾病可单独或组合起来促进AKI的严重程度和进展[28]。 所有这些因素最终将决定患者的结局。 除此之外，RRT正在越来越多地用于治疗AKI，即使在没有危及生命的血流动力学状态或代谢状态。 对于ICU患者基于肌酐浓度或尿量的决定依然不可靠。 此外，在不同时间点（例如入院时或住院期间）诊断相似的AKI分期对患者的预后也可能不同[28,29]。因此，目前应该恰当的应用AKI标准，也可能通过增加敏感的功能性和结构性生物标志物来加强 [28,29]。 引入了几种新型生物标志物，以帮助早期识别AKI患者，评估肾损伤的严重程度，区分损伤的类型和病因，并评估干预措施对肾脏恢复的影响[30,31]。 一些生物标志物甚至可以独立地检测AKI进展，而不管肾小球滤过率变化如何[32]。 实际生物标志物缺乏正确评估AKI发生时间的特异性，但对严重AKI的风险分层和确定RRT或死亡率预测是有用的[30,33]。 此外，以生物标志物支持的临床评估方法对于AKI进展，肾功能恢复，RRT需求和死亡的预测，比单纯通过临床方法更好。 我们强烈地认为，将现有AKI分类中加入生物标志物的测量能更准确地确诊AKI的存在和严重程度，并在良好设计的RCT中有助于患者进行适当的分层和纳入。 这是正确评估早期与晚期RRT开始对患者结局的真正影响。 也许这样，我们才会看到整个的大象！ RRT的剂量：另一个需要考虑的因素？ 理论上，处方和交付的RRT剂量和RRT起始时间都必须考虑控制AKI患者的尿毒症[36]。 事实上，如果尿毒症废物浓度和暴露时间变得显著，RRT的剂量可能具有影响预后的重要性。 然而，“高强度”的RRT尚未显示可改善AKI重症患者的结局的作用[37]。由于包括患者群体异质性以及应用不同的RRT技术，评估RRT剂量与结果之间关系的研究仍然难以解释[37-40]。 最后，这些研究没有明确RRT启动时机（“早期VS晚期”）[36-40]。 一致意见认为，必须根据严重AKI患者的个体化需要量化RRT交付剂量[36]。 另外，在评估RRT的时机时，研究人员需要仔细考虑RRT剂量。 RRT治疗形式的转变包括“早期”（或延迟）开始，具有较高（或较低低或最初的“较高”，随后是“较低”）的RRT剂量。我们认为，RRT策略应针对特的患者。 未来设计的研究肯定会变得更具挑战性。但是在重症肾脏领域中，解决关键但尚未解决的问题，这是提供有价值的答案的唯一途径。 结论 由于研究设计，患者人群，AKI定义和RRT指征存在实质性差异，从现有的前瞻性和回顾性队列研究，荟萃分析和最近的两项评估RRT时机和患者结局之间关系的大型RCT研究中均无法得出共识。 这迫切需要一个具体的AKI诊断标准。 我们建议，在目前AKI分期分类之前测定一个敏感的生物标志物（一组生物标志物）也许能够建立一个同质的研究人群来评估RRT早期和晚期启动对患者结局的影响。 原文链接：http://pan.baidu.com/s/1gfIfbvd |
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