人类免疫系统与病原体的相杀相爱 连载2 作者：刘召芬，中华预防医学会科普信息部 研究员，医学博士后。 审核：余文周，中国疾病预防控制中心免疫规划中心主任医师。 人体免疫系统的构成（一、二） 下面就从人体免疫系统与病原体斗争的角度，说一说免疫系统的构成和功能。 一 人体的第一道防线——我屏蔽你 01 皮肤 皮肤是身体天然的物理屏障。广义来看，我们也可以把皮肤看作人体免疫系统的一部分，它大多数时候能有效抵抗病原体入侵。病原体想要突破各种物理屏障进入我们体内，概率真的很低。它们中的绝大多数都死在了入侵途中，死在地板上、桌面上；死于不适合的温度、皮肤上的化学物质等等。因此完好无损的皮肤对抵抗病原体很重要哦。 02 黏膜免疫系统 顾名思义，黏膜免疫系统的一个主要特征就是它们布满了黏膜。这些表面一方面足够湿润，可以让细胞得到充分的润滑；另一方面又足够致密、坚韧，使病原体难以穿透。黏膜分泌粘液，有一部分病原体会死于胃酸、肠道的消化液等。 人体的许多部位都覆盖着黏膜：仅肠道就有300平方米，此外还有眼睛、口腔、鼻腔和上呼吸道。就细胞总数而言，这些黏膜免疫系统实际上比身体其余部分的免疫系统要更庞大。第一层细胞都是上皮细胞，它们密密地排在一起，彼此之间几无缝隙。它们的形状和结构是由内在的蛋白骨架（肌动蛋白）决定的。当细胞需要维持或改变形状的时候，肌动蛋白会在合适的位置延长或缩短。 每一种病原体都有一肚子关于如何入侵的鬼主意，或者说，每一种病原体本身就是一种鬼主意。这是它们在漫长的过程中演化出来的唯一生存策略。比如李斯特菌就会攻击肠道上皮细胞内肌动蛋白多聚化的过程，使用肌动蛋白捣毁宿主细胞膜。然后，这些细菌就可以堂而皇之地进入细胞，而不会被免疫系统发现。 有些病原体会释放出引起抗体强烈反应的抗原分子，这些游离的分子其实是“伪装者”，是用来转移免疫系统注意力的，从而保护了病原体本身。比如当免疫细胞或抗体接触到犬弓首蛔虫的幼虫时，幼虫会脱掉它们的“皮肤”，即免疫因子结合的表面蛋白，就好像蜥蜴危急时会断掉尾巴。那些包含免疫成分的位点深嵌在黏膜表层的纹理之中。它们不仅要对出现的各种问题快速反应，而且需要搜集信息，追踪后续可能发生的感染。 那些能够成功进入人体的病原体，可以说是入侵者中的佼佼者。但是，这些病原体可没想到，真正的战斗才刚刚开始。这时候，它们会遇到人体的第二道防线——“先天免疫系统”。 二 第二道防线——先天免疫系统（识别和战斗）
产生于系统发育的早期和出现于宿主抗感染应答的初始阶段，以抗原非特异性方式识别和清除各种病原体。可以把“先天免疫系统”理解成人类在长期进化的过程中形成的自动防御机制，就像是一套预设好的程序，一旦识别出敌人，就会发出危险信号，然后用预设的方法消灭入侵者。这个过程可以分成识别和战斗两个步骤。不过这个过程相当复杂，而且精密。参与这个过程的有大量的分子和细胞。 （一）先天免疫系统的分子 主要包括补体、急性期蛋白和细胞因子等。 01 补体 补体是存在于正常人血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的非特异性血清蛋白质（主要成分是β及γ球蛋白），主要是由肝细胞和单核细胞产生。它具有炎症反应作用；吸引中性粒细胞到病原体攻击部位的趋化作用；增强病原体对吞噬细胞附着的调理作用；活化膜攻击复合体杀伤病原体的溶解作用等等。 02 急性期蛋白 是由肝脏产生的一组异质的血浆蛋白。在对抗病原体(主要为细菌)的先天防御中最大限度地增加补体系统的活化和调理作用，在减少因感染、创伤、恶性肿瘤和某些疾病引起的组织损伤上也起重要作用。如果你得了与感染、免疫系统异常有关的疾病，急性期蛋白会发生变化，这时大夫会让你检测C-反应蛋白、血清淀粉样蛋白等，根据这些变化来判断你的病情。 干扰素是一种重要的参与防御病毒感染的蛋白质，包含Ⅰ型干扰素和Ⅱ型干扰素，在特异性体液和细胞免疫发展期间对减少感染特别重要，不仅具有干扰病毒复制的功能，而且也起细胞间通讯分子的作用。 03 其他分子 包括胶凝素（Collectin）和肽抗生素等 胶凝素是一组结构上与补体成分C1q有关的糖结合蛋白，起调理素作用，其受体存在于巨噬细胞上，促进胶凝素结合病原体的清除和破坏。 肽抗生素，一类小肽，有强的抗菌活性。这些分子包括杀菌肽、爪蟾抗菌肽和防卫素，是机体抗病原体感染的先天防御机制的组成部分。由种类繁多的细胞包括上皮细胞和吞噬细胞产生。 （二）参与先天免疫系统的细胞 1.吞噬细胞：是人体内能够吞噬微粒和细菌的一类白细胞，包括巨噬细胞和中性粒细胞。 巨噬细胞（最有效率的吞噬细胞），来源于血液中的单核细胞，在先天性免疫中发挥防御功能，也是参与适应性免疫的专职抗原提呈细胞。 中性粒细胞（数量最多、速度最快的吞噬细胞），产生于骨髓，通过血流巡查机体，以搜寻入侵的病原体；是急性炎症中的关键性细胞；比如你在急性感染时血常规显示白细胞增多就是这个道理。 2.自然杀伤细胞（一类未经预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤和病毒感染靶细胞的淋巴细胞）产生于骨髓并遍及全身的组织，能够攻击那些被识别为已感染的宿主细胞，也同时直接攻击入侵的病原体；保护未被感染的宿主细胞。 3.肥大细胞和嗜碱性粒细胞：二者均产生于骨髓。它们被激活后，会迅速向细胞外释放其含有的特征性的颗粒，以及多种体液调节因子、趋化因子、细胞因子。直接参与抵御抗原和伤口愈合的过程，同时也和过敏反应有关。组织胺会扩张血管，导致炎症的特征性反应，并召集中性粒细胞和巨噬细胞。这就是感染部位红肿热痛的道理。 4.树突状细胞：来源于骨髓（髓系）和淋巴结（淋巴系）两类。成熟的树突状细胞呈树突样或伪足样突起，因此被称为树突细胞。具有吞噬功能和抗原提呈功能，因此也是连接先天和后天免疫系统的纽带。 5.其他细胞主要包括嗜酸性粒细胞、血小板和红细胞： 嗜酸性粒细胞——在血液循环中以很低的水平存在（占血液白细胞的 2%~5%）集中于皮肤和肺中。主要通过表面Fc受体与抗体包被的寄生虫结合，释放其颗粒内容物到寄生虫的表面。颗粒物中含有杀伤寄生虫的过氧化物和一种毒素（主要为碱性蛋白）。 血小板——在血液凝固中起重要作用，又含有重要介质，释放的介质可以激活补体。 红细胞——我们都知道红细胞运输氧、二氧化碳、电解质、葡萄糖、氨基酸等人体新陈代谢所必须的物质。更重要的是，在免疫系统和病原体的斗争中，红细胞表面含有过氧化物酶，该酶是典型的溶酶体酶，具有吞噬细胞样细胞的杀伤作用。 （三）先天免疫系统的斗争过程 是不是光这些术语你就脑蒙了？其实，在入侵者看来，这简直就是刀山火海。我们以病毒为例，来看看先天免疫系统是怎样战斗的吧！ 1. 如果病毒是蛋白质包裹的核酸，由于其本身无法复制，必须侵入宿主细胞。为实现这一点，所有的病毒都会在感染宿主细胞之后合成RNA。有些病毒自身的遗传物质是DNA，跟人体细胞一样；另一些病毒则使用RNA（比如新型冠状病毒）。无论是哪种情况，当病毒感染宿主细胞的时候，它都会释放出自己的RNA，并开始复制。把人体细胞变成生产病毒的工厂，用来挟持宿主细胞。这时候，被感染的宿主细胞会选择自杀。 2. 对RNA病毒来说，这些RNA也会被包裹进蛋白外壳来产生更多的病毒，它们会感染更多的细胞，如此循环。作为回应，宿主细胞会识别出这些新出现的外源RNA，然后把它切碎（负责该过程的蛋白质叫作切丁酶，Dicer）。细胞会利用这些切碎的病毒RNA来干扰病毒的复制过程，以避免被它们“绑架”，从而转危为安。 不过，问题在于，病毒也抓住了这个窍门，可以产生它们自己的干扰RNA，阻止宿主细胞的生理过程，并为己所用。所以，故事还在继续，小RNA分子和酶在细胞里漫天飞舞，调控、反调控、扰乱调控，每一方都试图占据上风——而关于这一切，人类直到1989年才有所认识。 3. 一旦细胞感染或者受重创无法修复，它就向宿主的其他抗病毒防御机制发送信号（人体细胞的相互信任是协同作战的前提，也是人生存的基本法则），通知免疫系统：我被感染了，请马上杀死我！免疫细胞就会过来杀死被感染的细胞。这时候，没有感染的细胞也会提高警惕、严阵以待，防止自己中招。于是，这种先天免疫应答既特异又可精确调控。 这样的战斗，每时每刻都可能在我们的身体里发生。虽然先天免疫系统虽然很厉害，不过病原体也在不断进化。有些病原体变得越来越狡猾，它们携带特殊的工具，而且身手不错，能够逃过先天免疫系统的追杀。可以说，先天免疫系统的每一种防御策略，总有一些病原体能够躲开、摧毁甚至利用它。这时候，就需要“适应性免疫系统”登场了。 |
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