 为了研究凋亡细胞的代谢产物分泌体，作者使用了人源Jurkat T细胞、小鼠原代胸腺细胞和小鼠原代骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs），这些细胞均可通过紫外线（UV）照射、抗fas抗体交联或炭疽致死毒素处理诱导caspase依赖性的细胞凋亡（图1a）。对凋亡细胞上清进行代谢组学分析，发现有六种共同的代谢物（图1b）。进一步通过检测其他三种类型细胞的细胞凋亡代谢物，发现四种保守代谢物在这些类型的细胞中也均有释放（图1c-e）。 图1 保守凋亡细胞的代谢物分泌体 由于代谢物的选择性释放可能是由细胞凋亡过程中开放的特定通道所导致的，因此作者将重点放在pannexin 1 (PANX1)通道上。通过敲除PANX1通道以及加入PANX1通道抑制剂发现有20%的代谢物依赖于PANX1通道（图2a），使用不同的细胞类型诱导细胞凋亡确定了8个共同的代谢物（图2b）。由于凋亡细胞释放出大量的亚精胺（spermidine），作者进一步研究凋亡细胞内多胺通路的代谢活动（图2c），发现凋亡细胞至少在两个水平上协调选择性代谢物的产生和释放:特定通道的Caspase依赖开放(PANX1)和某些通路的持续代谢活动。 图2 PANX1的激活和死亡细胞的持续代谢活动协调代谢物的释放 那这些代谢物会影响邻近的正常细胞吗？作者将凋亡细胞的代谢物与正常细胞孵育，并通过正常细胞的RNA-seq确定了依赖于PANX1通路的代谢物对邻近细胞基因表达的影响（图3a），并发现凋亡分泌体导致的基因调控改变与炎症反应、组织修复、抗凋亡功能等有关（图3b）。考虑到代谢物诱导抗炎基因表达的特征，作者接下来测试了Memix-6或Memix-3代谢物在体内是否能在两种情况下减弱炎症反应（图3c），发现代谢物的加入显著降低了足肿胀和其他关节炎参数（图3d），并且能够减弱肺移植中的炎症反应（图3e）。 图3 凋亡过程中PANX1依赖的代谢物释放在体内调节吞噬细胞基因表达，减轻炎症反应 综上，这篇文章提出了几个概念。首先，作者识别了凋亡细胞释放的特定代谢物(不同的细胞类型和诱导凋亡的方式)；这种特异性可能来自于凋亡细胞的代谢变化(例如，精胺的持续产生)和/或特定通道的打开(如PANX1)。第二，凋亡细胞不是等待清除的惰性细胞，相反通过释放代谢物作为信号，它们积极调节组织内邻近细胞的基因调控网络。第三，凋亡性代谢混合物能减轻关节炎症状以及肺移植的排斥反应，为利用特定炎症条件下凋亡的进行有益治疗提供了证据。这篇文章具有生理意义，对肺移植等治疗提供参考依据，但对于凋亡细胞如何选择性表达相关代谢物的机制还不清楚，需要进一步的研究。 END 参考文献： (Fuchs and Steller, 2011; Medina et al., 2020; Tullia Lindsten et al., 2000; Van Opdenbosch et al., 2017) [1]Fuchs, Y., and Steller, H. (2011). Programmed cell death in animal development and disease. Cell 147, 742-758. [2] Van Opdenbosch, N., Van Gorp, H., Verdonckt, M., Saavedra, P.H.V., de Vasconcelos, N.M., Goncalves, A., Vande Walle, L., Demon, D., Matusiak, M., Van Hauwermeiren, F., et al. (2017). Caspase-1 Engagement and TLR-Induced c-FLIP Expression Suppress ASC/Caspase-8-Dependent Apoptosis by Inflammasome Sensors NLRP1b and NLRC4. Cell Rep 21, 3427-3444. [3]Tullia Lindsten, A.J.R., 2 Wei-Xing Zong,1 Helena A. Shiels,3 Patryce Mahar,5 Michael Wei,8, Vicki M. Eng, M.C.S., 7 Averil Ma,3 Ayala King,1, Jeffrey C. Rathmell, E.U., 4, Kenneth Frauwirth, Katrina G. Waymire, Y.C., 1, David M. Adelman, J.A.G., 1, and Gerard Evan, S.J.K., 8 (2000). The Combined Functions of Proapoptotic Bcl-2 Family Members Bak and Bax Are Essential for Normal Development of Multiple Tissues. Molecular Cell 6, 1389–1399. [4] Medina, C.B., Mehrotra, P., Arandjelovic, S., Perry, J.S.A., Guo, Y., Morioka, S., Barron, B., Walk, S.F., Ghesquière, B., Krupnick, A.S., et al. (2020). Metabolites released from apoptotic cells act as tissue messengers. Nature. |
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