二氨基二氢三嗪衍生物、其盐、制备方法（专利）

二氨基二氢三嗪衍生物、其盐、制备方法、组合物及应用的制作方法 【专利摘要】本发明公开了二氨基二氢三嗪衍生物、其盐、制备方法、组合物及应用。该二氨基二氢三嗪衍生物或其盐的制备方法包括：方法一：将通式IV化合物与通式V化合物反应制备得到通式I化合物；方法二：在酸性条件下，将通式VIII化合物与通式II化合物混合，进行环合反应，得通式I所示的化合物。本发明还提供了上述二氨基二氢三嗪衍生物或其盐在制备人二氢叶酸还原酶抑制剂、防治肿瘤药物或防治细菌性感染疾病药物中的应用。本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述二氨基二氢三嗪衍生物和/或其盐，以及药学上可接受的载体。本发明的二氨基二氢三嗪螺杂环衍生物对人二氢叶酸还原酶、肿瘤细胞、细菌具有优异的抑制活性。 【专利说明】二氨基二氢三嗪衍生物、其盐、制备方法、组合物及应用 【技术领域】 [0001]本发明属于药物化学合成【技术领域】，具体涉及具有螺环结构的二氨基二氢三嗪衍生物、其盐、制备方法、含其的组合物及应用。 【背景技术】 [0002]叶酸生物代谢过程中的二氢叶酸还原酶(DHFR)是一个重要的药物靶点。二氢叶酸还原酶是叶酸生物代谢过程中的关键酶，它的主要功能是催化生物体内二氢叶酸还原成四氢叶酸，而四氢叶酸是DNA合成过程中必需的辅酶。DHFR抑制剂的结构与二氢叶酸还原酶的底物相似，可以竞争性的与DHFR结合，阻碍DHFR与正常底物的结合，抑制其催化还原活性，使二氢叶酸难以转化为四氢叶酸，干扰叶酸循环过程，继而干扰病原体(如肿瘤细胞和细菌)的DNA的生物合成，最终导致病原体细胞的死亡。因此，研发二氢叶酸还原酶的抑制剂一直是一个药物研究的重要方向。 [0003]被广泛使用的经典DHFR抑制剂，如甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX),依打曲沙(EdetVeXate，ETX)、培美曲塞(AUMTA)，结构上通常含有谷氨酸残基，需要通过还原叶酸载体蛋白主动转运进入细胞，由叶酰聚谷氨酸合成酶(FPGS)催化多聚谷氨酸化，继而发挥作用。多聚谷氨酸化会导致DHFR抑制剂在细胞内滞留时间较长，容易导致对正常细胞的毒性过大；另一方面，由于DHFR抑制剂为FPGS的底物，易导致FPGS过分表达，从而诱使肿瘤细胞产生耐药性。为了降低DHFR抑制剂的毒性和耐药性，研发不含谷氨酸残基的、非FPGS底物的小分子化合物，是目前DHFR抑制剂的研究热点之一。 [0004]马翔等人曾合成了一系列具有螺环结构的二氨基二氢三嗪化合物(XiangMaj Renee Ser-Peng Woonj Antiproliferative Activity Against MCF_7Breast CancerCells by Diamino-Triazaspirodiene Antifolates, Chem.Biol.Drug Des.2009;74:322 -326)，并分别做了相应的生物活性测试，其涉及如下所示的化合物1、化合物2、化合物3，但是在上述报道中未曾 研究三嗪螺杂环类化合物的相关性质，现有技术中也没有对于二氨基二氢三嗪螺杂环类化合物构效关系的研究报道，因而对于该类化合物的结构改造始终受到一定的限制，很难摸索出它们的结构对于活性的影响，因此，对于该类化合物的研究还有待进一步深入。 [0005] 【权利要求】 1.一种如式I所示的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐， 2.如权利要求1所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐，其特征在于: 所述取代的苯氧基中，所述取代基为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴； 所述取代的苯氧基中，所述取代基为C1~4烷氧基时，所述C1~4烷氧基为甲氧基、乙氧基或异丙氧基； 所述取代的苯氧基中，所述取代基为Cll^4烷基时，所述Cll^4烷基为甲基、乙基或叔丁基; 所述取代的苯氧基中，所述取代基为C1~4酰基时，所述C1~4酰基为乙酰基。 3.如权利要求1所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐，其特征在于: 4.如权利要求1所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐，其特征在于: 所述如式I所示的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐， Χ=0，η=0 时，R为 H; X=O, η=I时，R为苯基； Χ=0, η=2时，R为苯基、4-氣苯氧基、2，4-—氣苯氧基或4-漠苯氧基； Χ=0, η=3时，R为苯氧基、2，4-—氣苯氧基、4-氣苯氧基、4_甲氧基苯氧基、4-叔丁基苯氧基、4-氣苯氧基、4_甲基苯氧基、2，4，5- 二氣苯氧基、4-硝基苯氧基、4-漠苯氧基、4_乙酉先基苯氧基、4-氛基苯氧基、2，4-—氣苯氧基、3，4-—氣苯氧基、2，3-—氣苯氧基、2_甲氧基苯氧基、3，5- 二甲基苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、2-溴苯氧基或3-溴苯氧基；Χ=0, η=4时，R为苯基、4-氣苯氧基、2，4-—氣苯氧基或4-漠苯氧基； X=S，n=l时，R为苯基；`X=S, n=3时，R为2，4-—氣苯氧基、4_甲氧基苯氧基、4-叔丁基苯氧基、4-氣苯氧基、4-漠苯氧基、3，4-—氣苯氧基、2，3-—氣苯氧基、2-氣苯氧基、3-氣苯氧基、2-漠苯氧基、3-溴苯氧基或2，4，5- 二氯苯氧基。 5.如权利要求1所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐，其特征在于:所述如式I所示的二氨基二氢三嗪衍生物的盐为盐酸盐或氢溴酸盐。 6.如权利要求1~5任一项所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐的制备方法，其为下述任一方法: 方法一包括如下步骤:将通式IV化合物与通式V化合物反应制备得到通式I化合物； 7.如权利要求6所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐的制备方法，其特征在于:方法一中，所述通式I化合物的制备方法包括如下步骤: (1)通式IV所示的化合物在醇类溶剂中，与碱反应； (2)将步骤(1)得到的反应液与通式V所示的化合物在非质子极性溶剂中反应，得通式I化合物。 8.如权利要求6所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐的制备方法，其特征在于:方法二中，所述酸性条件采用浓盐酸；所述浓盐酸与化合物VIII的摩尔比为1:1~1.5:1 ;所述通式II化合物与通式VIII化合物的摩尔比为1:1~6:1。 9.如权利要求6所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐的制备方法，其特征在于:方法二包括如下步骤，i )溶剂中，将通式VII化合物与二氰二胺混合反应,形成通式VIII所示的双胍化合物；ii)在酸性条件下，将步骤i )得到的通式VIII化合物与通式II化合物混合，进行环合反应，得通式I所示的化合物； 10.如权利要求9所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐的制备方法，其特征在于:方法二包括如下步骤，i )在酸性条件下，通式VI化合物脱去苯甲酰基得到通式VII化合物；ii)溶剂中，将步骤i )得到的通式VII化合物与二氰二胺混合反应，形成通式VIII所示的双胍化合物；iii)在酸性条件下，将步骤ii)得到的通式VIII化合物与通式II化合物混合，进行环合反应,得通式I所示的化合物； 11.如权利要求10所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐的制备方法，其特征在于:方法二包括如下步骤，i )苯甲羟肟酸与通式V化合物反应得到通式VI化合物；ii)在酸性条件下，通式VI化合物脱去苯甲酰基得到通式VII化合物；iii)溶剂中，将步骤ii)得到的通式VII化合物与二氰二胺混合反应，形成通式VIII所示的双胍化合物；iv)在酸性条件下，将步骤iii)得到的通式VIII化合物与通式II化合物混合，进行环合反应，得通式I所示的化合物； 12.如权利要求11所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐的制备方法，其特征在于:方法二包括如下步骤，i )在乙腈中，化合物IX与二卤素取代烷烃、碳酸钾混合反应，得到通式V化合物；ii )苯甲羟肟酸与步骤i )制得的通式V化合物反应得到通式VI化合物；iii)在酸性条件下，将步骤ii )制得的通式VI化合物脱去苯甲酰基得到通式VII化合物；iv)溶剂中，将步骤iii)得到的通式VII化合物与二氰二胺混合反应，形成通式VIII所示的双胍化合物；v)在酸性条件下，将步骤iv)得到的通式VIII化合物与通式II化合物混合，进行环合反应，得通式I所示的化合物； 13.如权利要求12所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐的制备方法，其特征在于: 通式V化合物、通式IX化合物和通式X化合物中，所述取代的苯氧基中，所述取代基为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴； 所述取代的苯氧基中，所述取代基为Ch4烷氧基时，所述Ch4烷氧基为甲氧基、乙氧基或异丙氧基； 所述取代的苯氧基中，所述取代基为C1^4烷基时，所述C1^4烷基为甲基、乙基或叔丁基; 所述取代的苯氧基中，所述取代基为Ch4酰基时，所述Ch4酰基为乙酰基。 14.如权利要求12所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐的制备方法，其特征在于:通式V化合物和通式IX化合物中，所述R为苯基氧基、 15.如权利要求12所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐的制备方法，其特征在于:通式V化合物和通式IX化合物中， 当η=2时，R为苯基、4_氣苯氧基、2，4- 二氣苯氧基或4-漠苯氧基； 当η=3时，R为苯氧基、2，4- 二氣苯氧基、4-氣苯氧基、4_甲氧基苯氧基、4-叔丁基苯氧基、4-氣苯氧基、4_甲基苯氧基、2，4, 5- 二氣苯氧基、4-硝基苯氧基、4-漠苯氧基、4_乙酸基苯氧基、4-氛基基苯氧基、2，4- 二氣苯氧基、3，4- 二氣苯氧基、2，3- 二氣苯氧基、2_甲氧基苯氧基、3，5- 二甲基苯氧基、2_氣苯氧基、3_氣苯氧基、2_漠苯氧基或3_漠苯氧基； 当η=4时，R为苯基、4-氣苯氧基、2，4- 二氣苯氧基或4-漠苯氧基。 16.一种药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1~5任一项所述的如式I所示的二氨基二氢三嗪衍生物和/或其盐，以及药学上可接受的载体。` 17.如权利要求1~5任一项所述的二氨基二氢三嗪衍生物或其盐，或者如权利要求16所述药物组合物在制备抗肿瘤药物、抗细菌性感染药物或人二氢叶酸还原酶抑制剂中的应用。 18.如权利要求17所述的应用，其特征在于: 所述肿瘤为肺腺癌、结肠癌、白血病或淋巴癌； 所述细菌性感染为肺炎双球菌感染、丙型链球菌感染、金黄色葡萄球菌感染或白色葡萄球菌感染； 所述人二氢叶酸还原酶抑制剂为治疗和/或预防自身免疫性疾病的药物。 19.如权利要求18所述的应用，其特征在于:所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎或红斑狼疮。 【文档编号】A61P37/02GK103664972SQ201310729225 【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月25日 优先权日:2013年12月25日 【发明者】周晓天, 周伟澄 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院。