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都说肺癌猛于虎，但老虎也有很多种，携带EGFR突变的肺癌，大概就称得上是“亚洲虎”了。以中国为例，非小细胞肺癌患者携带EGFR突变的比例达到了30-40%，相当于每年都有20-30万的新发病例[1-2]。 不过真要细分起来，这EGFR还可以分出许多的不同，就好像东北虎华南虎孟加拉虎一样。不仔细辨认，看到EGFR突变就上靶向药，那精准治疗就无从谈起了。 基因突变和基因变异可不能混了啊 （图片来源：Pixabay） 不说别的，19号外显子缺失突变（下文简称19del）和21号外显子L858R突变（下文简称L858R突变），它们的差异之大，现在就被不少人看作是两种病了。 要想治疗精细，就得对这两种病的本身特点更加了解，结合对临床试验结果的正确解读，来指导实践。奇点邀请了复旦大学附属肿瘤医院的朱正飞教授，请他来聊一聊携带EGFR突变的肺癌患者的治疗。 驱动强，熄火就狠 EGFR在肺癌中发挥的作用，可是超级经典的考点。它发生突变后，就会大量表达到癌细胞的表面，然后结合配体、二聚化、胞内区磷酸化这一套操作下来，下游一大串的信号通路就被激活，从而使癌细胞一路狂飙。 用朱教授的话说，“把EGFR当成汽车发动机就好了”，而且这还得是一口气装上好多个跑车发动机，持续不断加速的效果。 这还只是EGFR通路的一部分，真的…… （图片来源：Nature Medicine） 虽说EGFR这款发动机的型号实在是不少，但划分起来也不太麻烦。从数量上说，19del型和L858R型这两大类，就占到了全部原发性EGFR突变的近90%，剩下的一般都划入“EGFR罕见突变”的范畴。 发动机型号不同，动力就有差异，而动力又决定车的性能。因此很多人认为19del型和L858R型是两种病，19del型的患者相对预后更好，而L858R型靠EGFR靶向药单药治疗，很难达到真正的获益。 出现这种差异的原因，目前还没有很清晰的解释，有以下几种可能的推测，首先是在结构上，19del突变和L858R突变，对EGFR激酶活化的影响不同，19del型的EGFR活化能力相对更强。 朱教授在采访里做了很形象的比喻：“像19del型，EGFR是这辆车的主要推动力，所以对它进行抑制之后，癌细胞就像是被狠狠踩了刹车；但L858R就不一样了，只抑制一个EGFR，可能癌细胞还有其它的动力来源。”[3] 这种其它来源，指的就是两种突变的第二个不同：合并驱动基因的状态。中山大学团队曾在2018年发表研究，认为L858R型患者肿瘤合并驱动基因的比例，要明显高于19del型[4]。 朱教授表示：“驱动性强的癌症，异质性就相对弱，而驱动性弱的癌症，异质性就强一些，会有更多驱动基因，相当于给车子增加了其它的动力来源，只抑制EGFR还不够。” 传说中的混合动力车？ （图片来源：Nature Reviews Cancer） 从上面这张图也能看到，要是L858R合并了TP53之类暂时没有获批药物的基因，确实是很让人头疼啊。此外还有研究显示，L858R型肿瘤的侵袭能力更强[5-6]。 这三种特点反映到临床的结果，看一系列试验的数据就知道了。不管是一代的两大老将，还是二代的阿法替尼，甚至是第三代的奥希替尼，都没能在一线治疗的III期试验中，体现对L858R型患者的单药治疗OS获益[7]。 唯一有争议的，就是二代靶向药达克替尼了。在III期的ARCHER 1050试验中，达克替尼治疗组L858R患者的OS，比吉非替尼对照组长了9个月（HR 0.707），因此有专家认为，达克替尼治疗L858R患者“存在独特的优势”[8]。 但是达克替尼的这个数据，却没有像阿法替尼治疗19del型患者的OS获益一样，得到FDA的正式认可。9个月的OS延长，在晚期肺癌治疗中按说是相当不易的，那这个不认可的原因何在呢？ 数据好≠新选择 奇点糕有一句话常挂在嘴边：看一项临床试验，一定是先看设计，再看数据。举个最简单的例子，小规模的早期临床试验，数据或许会好看，但到了III期试验里，打折扣就成了常事。不看设计只看早期数据，那肯定不行。 达克替尼治疗L858R型患者的这桩公案，情况就更复杂一些，因为这里涉及到了ARCHER 1050试验采取的统计学检验方法——固定次序检验，更进一步细分的话，这项试验使用的是“守门式策略”（Gate-keeping Strategy）。 这两个词也许大家相当陌生，不过一比喻就好理解了：在ARCHER 1050试验中，统计学检测的几个疗效终点，要按照达到统计学差异的可能性大小排列，依次是无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和OS。 在分析数据时，这些终点就像是串联电路上的一系列元件，只有通过了PFS才能检验ORR，然后再检验OS。而达克替尼是只在PFS上有显著差异，但没能过ORR这一关，这种时候就不能再检验OS了，就算有显著差异，也应该被视作无效。 “守门式策略”，就是前面的终点给后面守门 （原图来源：维基百科） 除了统计学检验的次序问题，在FDA的生物制品上市申请（BLA）审评中还明确指出，ARCHER 1050试验中，达克替尼和吉非替尼治疗组的OS曲线，在12个月时出现交叉，这个点之后，才体现达克替尼组有OS获益的趋势。 这意味着达克替尼组更高的OS数字，可能并非来自达克替尼治疗本身。在主要终点PFS上，达克替尼组L858R患者就比19del患者要低，所以这种获益，就有可能是来自达克替尼之后的后线治疗。 后线治疗的不断进步，也是很多靶向药生存期越用越长，比临床试验数字还要好的原因之一 （图片来源：Journal of Clinical Oncology） 此外朱正飞教授还指出，“ARCHER 1050试验中，达克替尼治疗L858R型患者有获益的趋势，并没能被其他试验重复。”所以只看获益趋势做判断，实在是有些不够严谨。 换句话说，目前所有获批上市的EGFR靶向药，都不能给L858R患者带来OS获益。那怎么办？找帮手呗，联合治疗现在是大趋势，所以EGFR靶向药，也不再是孤军作战了。 A+T，曙光初现 要找联合的帮手，那肯定就要从EGFR作为发动机，激活的那一系列下游信号通路当中去选，再经过临床前实验，“避免药物拮抗作用，挑出真正的增效搭档”，比如肿瘤新生血管生成的重要位点VEGF。 看右上角，快 （图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology） 在这条路上目前走得最远的，就是厄洛替尼+抗VEGF药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）的组合了。这个名字实在有点长，所以不少人喜欢用两种药物商品名的首字母，简称它们为A+T方案。 这两种药物虽说算得上老将，但两项III期临床试验——NEJ026和ARTEMIS（CTONG-1509）相继公布的初步结果，却让人对它们联手之后的宝刀不老非常期待。 先说在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上闪耀的日本NEJ026试验，试验中有一半的入组患者是L858R型，他们接受A+T治疗的中位PFS达到了17.4个月，明显好于厄洛替尼单药治疗，反倒是19del型两组疗效无统计学差异[9]。 看曲线比数据更直观 （图片来源：Lancet Oncology） 去年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报告的ARTEMIS试验（CTONG-1509），结果就更出彩了，这项试验入组的311名患者全部来自中国，对中国临床实践的指导意义更大。 试验数据显示，A+T方案治疗L858R患者的中位PFS达到19.5个月，明显优于厄洛替尼单药的9.7个月（HR 0.51），这也是目前治疗L858R型患者临床研究达到的最好PFS结果[10]！ 图片来源：ESMO 2019 至于A+T治疗的优势能否转化成OS获益，就需要期待对NEJ026，以及另一项日本临床试验JO25567，这两项试验OS结果进行的合并分析了。 不过联合治疗，也会带来全新的挑战。朱正飞教授表示：“EGFR靶向治疗的OS获益，和后线治疗有很大关联，尤其是一代药物使用之后出现的获得性T790M突变，现在能用奥希替尼来治疗，就很大程度改善了患者的预后。” “而且，A+T方案多了一种药物（贝伐珠单抗），这对肿瘤生物学行为会产生怎样的影响？这时产生的T790M耐药突变，会不会也和单药治疗时的T790M有差异呢？这都有待于我们后续的探索。” 这张图就能很好地解释，朱教授提到的T790M突变问题 （图片来源：Cancer Discovery） 新的问题，就意味着新的进步方向，向精准高效不断探索的态度，才是推动肺癌治疗进步的原动力。从单药治疗束手无策，到A+T迈出L858R治疗获益大进步的第一步，不就是最好的例子吗？
编辑神叨叨 参考资料： 1.Zhou C. Lung cancer molecular epidemiology in China: recent trends[J]. Translational Lung Cancer Research, 2014, 3(5): 270. 2.Zhang Y L, Yuan J Q, Wang K F, et al. The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Oncotarget, 2016, 7(48): 78985. 3.Skoulidis F, Heymach J V. Co-occurring genomic alterations in non-small-cell lung cancer biology and therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2019, 19(9): 495-509. 4.Hong S, Gao F, Fu S, et al. Concomitant genetic alterations with response to treatment and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutant advanced non–small cell lung cancer[J]. JAMA Oncology, 2018, 4(5): 739-742. 5.Lee C K, Wu Y L, Ding P N, et al. Impact of specific epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and clinical characteristics on outcomes after treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors versus chemotherapy in EGFR-mutant lung cancer: a meta-analysis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(17): 1958-1965. 6.Tsai M F, Chang T H, Wu S G, et al. EGFR-L858R mutant enhances lung adenocarcinoma cell invasive ability and promotes malignant pleural effusion formation through activation of the CXCL12-CXCR4 pathway[J]. Scientific Reports, 2015, 5: 13574. 7.Ramalingam S S, Gray J E, Ohe Y, et al. LBA5_PR - Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA): Final overall survival analysis [J]. Annals of Oncology, 2019, 30(v914-v5. 8.Mok T S, Cheng Y, Zhou X, et al. Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non–small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(22): 2244-2250. 9.Saito H, Fukuhara T, Furuya N, et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(5): 625-635. 10.Zhou Q, Wu Y L, Cheng Y, et al. CTONG 1509: Phase III study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC [J]. Annals of Oncology, 2019, 30(v603. 头图来源：Pixabay |
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