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质子泵抑制剂（PPI）较组胺H2受体抑制剂（H2RA)抑酸作用更强大、持久，是目前消化内科最常用抗酸药物之一，其研发与应用开创了药物治疗各种酸相关疾病的新时代，为消化系统疾病的治疗带来了里程碑式的进步。
但随着在临床中的广泛应用，PPI值得关注、探讨的问题日益增多。特别最近几年已经被吐槽好多次了，“摊上的事儿”越来越多，本文参考文献，对其发现的不良反应做一总结，旨在对各位同仁临床用药有所帮助。
1
PPI影响维生素、矿物质的代谢和吸收
低镁血症：
PPI引起血镁下降，常发生于长期用药的患者。高龄及女性患者发生率偏高，一般与剂量无关。它属于一类可逆性不良反应，通常补充镁制剂效果不佳；与利尿剂、肾毒性药物及可降低血清镁的药物合用时，出现低镁血症的风险增加。
铁吸收障碍：
食物中的铁（包括血红素铁和非血红素铁）大多为三价铁，三价铁离子需要在胃内pH＜3时在胃酸的作用下还原为二价铁离子从而达到最佳吸收。长期使用PPI制剂，抑制胃酸分泌，胃酸水平下降将影响三价铁离子的还原。铁是合成血色素的重要原料之一，长期的铁吸收障碍可能引起缺铁性贫血。
影响钙质吸收致骨质疏松症：
长期使用PPI将导致胃内胃酸水平低下，影响钙的吸收，从而引起低钙血症。当血钙水平下降时，机体产生自我调节，甲状旁腺素分泌增加促使破骨细胞活跃、成骨细胞活动减弱，长期如此将会引起骨质疏松并增加骨折风险。
维生素B12的缺乏：
食物中的维生素B12常与蛋白质结合而存在，其需要在胃酸和胃蛋白酶的水解作用下才能与食物蛋白分离，然后在内因子的协助下在回肠末端被吸收。长期应用PPI使胃酸水平下降，影响维生素B12与蛋白质的分离，最终导致维生素B12在回肠末端吸收减少。维生素B12缺乏患者可能会出现巨幼细胞性贫血或神经脱髓鞘改变。
影响维生素C的吸收：
PPI的使用可以使血维生素C浓度下降，尤其在幽门螺杆菌（HP）感染者中更明显。其中的机制可能与PPI所致的低酸环境会降低维生素C的稳定性，使其吸收减少，HP产生的尿素酶及其他多种有毒物质使胃内酸度进一步下降可能是其加重这一过程的原因。
2
PPI增加细菌感染的风险
呼吸系统感染：
长疗程应用PPI及高剂量PPI更易患呼吸系统感染。可能机制如下：PPI抑制胃酸分泌，上消化道细菌过度生长并移位进入呼吸系统；H+-K+-ATP酶不仅存位于胃壁细胞内，亦存在于呼吸道，可通过改变呼吸道内腺体分泌液的PH值，促使呼吸道内原位细菌过度生长；PPI可能削弱中性粒细胞和自然杀伤细胞的活性，导致机体免疫力下降。
自发性腹膜炎：
研究表明，肝硬化患者应用PPI可能增加自发性腹膜炎风险，可能机制为肝硬化患者肠壁水肿，肠道通透性增高，对细菌的屏蔽作用减弱，细菌从肠道侵入腹腔引起自发性腹膜炎，而PPI减弱胃肠道屏障功能。但也有研究认为肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎的发生与PPI无关。
艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI）：
与不使用PPI的患者相比，应用PPI的患者CDI的风险增加0.6-2倍，可能机制为PPI降低胃粘膜屏障，导致机会致病菌如CD繁殖、移位、产生毒素，从而引起腹泻。
3
PPI致酸相关性疾病
高胃泌素血症：
胃内酸度与血浆胃泌素浓度呈负相关。胃肠类癌、胃底腺息肉、萎缩性胃炎、结肠癌、Barrett食管等消化道良、恶性肿瘤及癌前疾病的发生往往伴随血清胃泌素升高。长期抑酸治疗导致的高胃泌素血症，可能会诱发这些疾病。
夜间酸突破（NAB）：
即服用质子泵抑制剂后，夜间会有超过1个小时的时间出现胃内pH小于4.0。NAB在应用PPI人群中发生率高，可能与下列因素有关。
PPI仅对壁细胞上已激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，同时夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量较少，故PPI夜间的抑酸作用比白天弱。
H2RA能减少NAB 的发生。
夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。
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胃底腺息肉
有研究显示，应用PPI达1年以上的患者，胃底腺息肉的发生风险是不用PPI患者的4倍，停用PPI后可退化、消失。
5
增加恶性肿瘤发生的风险
胃泌素可以增加肠嗜铬样（ECL）细胞，并且早期发现终生使用奥美拉唑治疗的雌性大鼠可发展为高胃泌素血症、ECL细胞增生和胃类癌（神经内分泌）。PPI诱导的人类高胃泌素血症一般较轻，甚至严重的高胃泌素血症也很少引起类癌，除非他们有遗传异常，如多发性内分泌肿瘤1。
类似地，一般研究并未发现服用PPI的患者结肠癌发病率的增加。相关研究认为，长期使用PPI，可抑制胃酸分泌，引起血清胃泌素水平增高，可增加Barrett化生，这种作用可能促进泌酸粘膜增生导致胃粘膜出现肿瘤样增生。因此PPI可能是Barrett食管和胃癌的危险因素。
最后，一些研究也表明PPI可以加速幽门螺杆菌感染患者的萎缩性胃炎的发展。有研究表明连续使用PPI超过1年，且每天服用的情况下，患癌风险与非使用者相比，高出5.04倍。
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急性间质性肾炎
PPI引起急性间质性肾炎（AIN）不多见，具体机制不明，多数学者认为可能与免疫机制相关。辛普森等研究显示，AIN发病率为8例/10万人-年。15例发生AIN患者的平均基线血清肌酐水平为83μmol/L，高峰水平392μmol/L，恢复时水平为139μmol/L。停用PPI后可恢复，血沉、C反应蛋白增高有助于早期诊断。
可增加急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏疾病（CKD）进展到终末期肾病（ESRD）的发生风险。AKI是发生CKD、CKD进展到ESRD的显著危险因素，可作为PPI药物不良反应的预警信号和识别不良慢性肾病结局易感人群。
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骨骼肌与心肌不良反应
有研究证实，PPI与多发性肌炎等多种肌病有明确的因果关系，此外，有研究显示，泮托拉唑可抑制心肌细胞内钙信号和肌丝活性，从而抑制心肌收缩。
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PPI类药物可能会诱发痛风的急性发作
目前，PPI诱发痛风急性发作的机制目前尚未十分明了，依据相关研究科研人员推测，其对尿酸水平造成影响，可能与H+-K+-ATP酶在胃和肾脏中均有表达有关，即PPI在通过抑制胃型H+-K+-ATP酶起到降低胃酸分泌作用的同时，也可能也会对肾脏部位的H+-K+-ATP酶产生抑制作用，从而影响Na+、K+的转运及H+的分泌，使肾小管酸碱平衡紊乱导致尿酸排泄减少。
简而言之，人体内约2/3的尿酸由肾脏排泄，而PPI的使用可能会影响尿酸由肾脏的正常排泄，进而导致体内尿酸水平升高。在伴痛风史患者中，这种风险可能更大。需要注意的是，此类药品的说明书中尚无相关不良反应的描述，因而当消化科医生遇到不明原因痛风急性发作或尿酸水平升高的患者时应予以留意。
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影响其他药物的代谢
PPI主要经肝脏P450酶代谢，是肝药酶抑制剂，如果同时服用以下药物：
地高辛、阿司匹林、地西泮、华法林、硝苯地平、茶碱、他汀类药物、克拉霉素、丙米嗪等，可能会使这些药物代谢减慢，血药浓度升高，药效增强，可能导致药物过量的不良反应。
PPI通过抑制胃酸分泌使得多潘立酮、铁剂（琥珀酸亚铁、硫酸亚铁等）、铋剂（枸橼酸铋钾、果胶铋等）、伊曲康唑、四环素的吸收减少，使得这些药物的作用减弱，影响药物的疗效。
奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用明显。有研究显示，氯吡格雷与PPI联用增加心血管事件及病死率，其机制为PPI属于CYP2C19酶抑制剂，而氯吡格雷在肝脏需经CYP2C19进行生物转化，因此PPI的使用可能会降低氯吡格雷的活性转化和抗血小板效果，增加心血管事件发生的风险以及再次血栓的风险，所以应避免奥美拉唑与氯吡格雷联合使用，如果必须应用PPI，可考虑选用泮托拉唑或者雷贝拉唑，因为在各种PP中，雷贝拉唑85%非酶代谢途径代谢，对氯吡格雷的影响最小，其次为泮托拉唑，因其与细胞色素P450酶的结合力较弱。
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其他不良反应
对视力的影响：
主要表现为视力减退、视物模糊、视野缩小，以致完全失明。机制为PPI抑制H+-K+-ATP酶，降低细胞内pH值，导致视网膜血管收缩或萎缩，进而影响视力，严重可致盲。
内分泌和生殖系统：
男性可表现为兴奋、阴茎持续勃起，重者导致阳痿、乳腺组织增生；女性表现为月经紊乱、量多且持久。有报道1例48岁男性患者在服用埃索美拉唑2周后出现阳痿症状。机制不明。
目前，PPI在消化道疾病中的作用已无可替代，但PPI诸多不良事件的报道无疑在消化界也掀起了轩然大波。
PPI究竟治病还是致病？国内外诸多专家都认为，PPI是一把双刃剑，关键在于如何应用，用好能治病，用不好则致病，多数不良反应见于长期服用PPI的患者，临床医生在给予患者PPI治疗时，提倡应严格掌握好PPI的适应证，避免不必要的长期大剂量应用；知晓药物的不良反应，衡量药物的有效性和风险，谨慎用药，争取使用最小有效剂量，实现成本－效益最大化并减少PPI相关不良事件的发生。
参考资料：
[1]. 刘政和,李利安.质子泵抑制剂相关不良反应的研究进展[J].胃肠病学,2019,24(4):251-254.
[2]. 杨少松,林铃,吴依云等.质子泵抑制剂致严重不良反应151例报告分析[J].福建医药杂志2019年2月第41卷第1期.
[3]. 吴俊标,倪小佳,陈设,段晓红,汪小惠,王颖彦,赖潇潇,郭新峰,林华,罗懿妮. 我国质子泵抑制剂临床实践指南的概况与分析[J]. 中国药学杂志,2017,52(18):1649-1654.
[4]李媛,高玉强,姜志,曲海霞,张巍巍,马晓莹,战淑慧.质子泵抑制剂致痛风复发2例[J].中国药物应用与监测.2016;13: 63-64.
[5]徐军华. 质子泵抑制剂致不良反应的相关因素研究[J]. 临床合理用药杂志,2016,9(29):80-81.
[6].苏穆. PPI制剂在临床应用中的药学监护[J]. 世界最新医学信息文摘,2015,15(A2):17-18+20.
本文来源：医学界临床药学频道
本文作者：医者仁心仁术
责任编辑：章丽
